迷走神经刺激联合咪达唑仑对癫痫持续状态患儿的疗效研究

邹国涛，张　伟，谢灵秉，刘敬仓，王英娟

(1.重庆医科大学附属永川医院儿科　402160；2.重庆医科大学附属永川医院急诊科　402160；3.福建省顺昌医院儿科，福建南平 353200)



·经验交流·

迷走神经刺激联合咪达唑仑对癫痫持续状态患儿的疗效研究

邹国涛1，张伟1，谢灵秉3，刘敬仓3，王英娟2△

(1.重庆医科大学附属永川医院儿科402160；2.重庆医科大学附属永川医院急诊科402160；3.福建省顺昌医院儿科，福建南平 353200)

目的探讨迷走神经刺激联合咪达唑仑对癫痫持续状态患儿的疗效及可能机制。方法将85例癫痫持续状态患儿分为观察组43例和对照组42例；对照组予咪达唑仑注射液，观察组在对照组基础上予迷走神经刺激。比较两组癫痫持续时间和发作频次及严重程度评分量表(STESS)评分；检测血清25羟维生素D[25(OH)D]、25(OH)D3和脑源性神经生长因子(BDNF)水平。结果治疗后，观察组癫痫持续状态持续时间、发作频次、STESS评分及BDNF均明显少于对照组，25(OH)D和25(OH)D3 均明显高于对照组(P<0.01)。观察组缓解率为78.57%，明显高于对照组(P<0.05)。结论迷走神经刺激联合咪达唑仑上调血清维生素D及下调BDNF水平可能在癫痫持续状态患儿的疗效中发挥作用。

迷走神经刺激；癫痫持续状态；咪达唑仑；维生素D；脑源性神经生长因子

癫痫持续状态属儿童神经系统常见危重症，部分患儿经序贯或联合抗癫痫药物治疗后成为难治性癫痫持续状态[1]。临床对药物难治性癫痫常用癫痫病灶切除术法，但部分患儿术后效果欠佳[2]。迷走神经刺激术对不能行手术切除或术后复发的难治性癫痫持续状态患儿有良好效果[3-4]。癫痫持续状态患儿存在营养缺乏和神经系统细胞因子表达紊乱，如维生素D水平降低和脑源性神经生长因子(BDNF)水平异常升高[5-6]。因此，本研究对癫痫持续状态患儿予迷走神经刺激和咪达唑仑治疗，并分析其对患儿血清维生素D和BDNF的影响，以期为临床提供可借鉴依据。

1　资料与方法

1.1一般资料本研究收集福建省顺昌医院 2013年8月至2014年12月收治的癫痫持续状态患儿；诊断标准：参照文献[7]制订标准；脑异常电活动持续时间大于或等于30 min ，引起意识障碍、精神行为或认知功能异常，和(或)多种形式惊厥发作。纳入标准：(1)符合癫痫持续状态诊断患儿；(2)年龄3～12岁；(3)近期未采取激素和免疫抑制剂等相关治疗的患儿；(4)所有患儿家属知情，且签署同意协议者。排除标准：(1)合并感染、代谢、中毒等急非癫痫性脑病患儿；(2)伴有肝、肾等重要脏器功能不全患儿；(3)精神病患儿；(4)有急性重型脑外伤史患儿；(5)疗程期间配合性差患儿。

依据上述标准纳入的患儿共88例，采用随机数字表分为观察组和对照组，每组均44例；疗程期间对照组脱落1例(未能坚持复诊)，实际完成43例；观察组脱落2例(未能坚持治疗)，最后完成42例；其中观察组28例，男14例，女14例；年龄3.5～11岁，平均(7.25±1.07)岁；病程5～17个月，平均(10.77±2.15)个月；惊厥持续时间30 min至2.5 h，平均(1.55±0.22)h；发作类型[8]：复杂部分性发作6例，简单部分性发作4例，全面性发作32例。对照组男28例，女15例；年龄3～12岁，平均(7.51 ±1.15)岁；病程6～19个月，平均(11.13±2.39)个月；惊厥持续时间30 min至3 h，平均(1.60±0.25)h；发作类型：复杂部分性发作6例，简单部分性发作3，全面性发作34例。两组患者之间在性别、年龄、病程、发作时间及发作类型基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法对照组给予咪达唑仑注射液(苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20031037)治疗，先缓慢静脉推注1次咪达唑仑0.15～0.20 mg/kg，再持续静脉泵入咪达唑仑，速度1 μg·kg-1·min-1；依据癫痫发作控制情况：若未能控制发作，以每15分钟增加1 μg·kg-1·min-1递增，最大量不超过25 μg·kg-1·min-1；癫痫被控制后，参照增加速度递减剂量，继续持续泵入约24 h，至停药。观察组在对照组用药基础上给予迷走神经刺激治疗；具体方法：患者取仰卧位，进行全身麻醉，头偏右侧，显露左侧迷走神经干，将固定电极和刺激电极缠于左侧迷走神经干，导线固定于深筋膜，连接脉冲发生器，系统检测正常后植入刺激器，缝合切口；所有患者在术后2周内行迷走神经电刺激，刺激参数设置以常规设置和患儿适宜为准。43例患儿接受迷走神经刺激4～6个月。

1.2.2观察指标(1)观察治疗前后两组癫痫持续状态的持续时间和每月的发作频次。(2)两组疾病严重程度评价参照癫痫持续状态严重程度评分量表(STESS)[9]制订标准；评价指标包括发作类型、既往发作史以及治疗前的意识损害程度；①发作类型：单纯部分性发作、复杂部分性发作、肌阵挛发作、失神发作为0分，全面性痉挛为1分，非痉挛癫痫持续状态为2分；②既往发作史：有为0分，不知道或无为1分；③意识：清醒，意识模糊或嗜睡为0分，昏迷或昏睡为1分。总分为6分，得分越低，提示严重程度向好；STESS 0～2分定为严重程度良好，死亡风险低。(3)两组血清25羟维生素D[25(OH)D]和25(OH)D3水平测定，常规抽取所有患者外周血，离心获取血清，采用ELISA法于治疗前后检测，试剂盒由上海信帆生物科技有限公司提供。(4)两组血清BDNF水平检测分别采用Western blot法和ELISA法于治疗前后测定，试剂盒由碧云天生物技术公司提供。

1.2.3疗效评价标准参照分级评价标准[10]。基本控制：发作频率减少80%以上，发作严重程度改善；显效：发作频率减少50%～79%，发作严重程度改善；有效：发作频率减少小于50%，发作的严重程度有所改善；无效：发作频率和严重程度均未改善，甚或恶化。总缓解率=基本痊愈率+显效率。

2　结　果

2.1两组癫痫持续状态的持续时间、发作频次及STESS评分比较治疗后，两组患者的癫痫持续状态的持续时间、发作频次及STESS评分均显著减少(P<0.01)；治疗后，观察组患者的癫痫持续状态的持续时间、发作频次及STESS评分均明显少于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1　两组癫痫持续状态的持续时间、发作频次和STESS评分比较

a：P<0.01，与同组治疗前比较；b：P<0.01，与对照组治疗后比较。

2.2两组临床总缓解率比较观察组总缓解率为78.57%，对照组为55.81%，观察组明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.004，P<0.05)，见表2。

表2　两组临床疗效比较

*：P<0.05，与对照组比较。

表3　两组血清25(OH)D和25(OH)D3水平比较

a：P<0.01，与同组治疗前比较；b：P<0.01，与对照组治疗后比较。

2.3两组血清25(OH)D和25(OH)D3 水平比较与治疗前比较，对照组患者血清25(OH)D 和25(OH)D3 水平升高不明显，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后血清25(OH)D和25(OH)D3 水平比治疗前和对照组治疗后均明显升高，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4两组治疗前后血清BDNF水平比较治疗后，两组患者血清BDNF水平比治疗前均明显降低(P<0.01)；治疗后，观察组患者血清中BDNF水平均显著低于于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4　两组治疗前后血清BDNF水平比较±s)

a：P<0.01，与同组治疗前比较；b：P<0.01，与对照组治疗后比较。

3　讨　论

癫痫持续状态所致的持续和反复惊厥发作，与钠钙等阳离子进入细胞内、兴奋性谷氨酸和神经毒性产物大量增加密切相关[11]；咪达唑仑为可溶于水的1,4苯二氮卓类药物，可快速透过血脑屏障并结合苯二氮卓受体，促进氯离子内流而使细胞膜过度去极化，发挥神经抑制效果，也能够消除发作间期大脑皮层等脑区的痫样放电，对多种脑损伤起到保护作用。迷走神经刺激是难治性癫痫的神经调控疗法，可整合脑内多种神经递质、脑电活动的调节及促使脑内癫痫部位产生极化，对患儿的认识功能和生活质量有较大改善作用，具有并发症很少、对儿童神经发育影响较小等优点[12]；因此，两者联合应用对癫痫持续状态可发挥协同效应。

本研究显示：单纯采取咪达唑仑干预，患儿的各项指标改善较小，癫痫持续状态的总缓解率较低；与单纯咪达唑仑比较，迷走神经刺激联合咪达唑仑在减少患儿的癫痫持续时间、发作频次及STESS评分方面均效果更佳。治疗后统计发现，迷走神经刺激联合咪达唑仑对患者的总缓解率明显高于单纯咪达唑仑干预。本研究根据癫痫持续状态患儿的具体情况采取常用参数为主，一定范围内由于不同患儿对不同组合参数反应各异，故进一步研究可依据癫痫持续状态患儿的具体情况设置最佳参数，以获得最大疗效及降低不良反应[13]。

维生素D作为神经类固醇，通过GABA-A受体整合神经调质和受体的功能减少脑内钙离子的浓度，抑制神经元过度兴奋及癫痫发作[5]。此外，维生素D作为人体重要营养指标，已被证实在癫痫持续状态患儿体内明显减少[14]；本研究提示迷走神经刺激联合咪达唑仑较单纯咪达唑仑可进一步提高患儿血清25(OH)D 和25(OH)D3 水平。研究表明，BDNF在癫痫持续状态患者脑内表达上调[15]，抑制BDNF基因表达可减少抽搐产生[16]。本组结果表明，迷走神经刺激联合咪达唑仑较单纯咪达唑仑可显著降低患儿血清BDNF水平。

综上所述，迷走神经刺激联合咪达唑仑疗法较单纯咪达唑仑可更好提高癫痫持续状态患儿疗效，上调血清维生素水平及抑制BDNF是可能机制之一。

[1]Beleza P.Refractory epilepsy:a clinically oriented review[J].Eur Neurol,2009,62(2):65-71.

[2]刘强强，徐纪文．迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的价值[J]．中华神经医学杂志，2011，10(9)：970-972．

[3]Hoppe C,Helmstaedter C,Elger CE.Vagus nerve stimulation for epilepsy treatment in children[J].Epilepsia,2015,56(2):323-324.

[4]顾晶晶，栾国明，潘军红．迷走神经刺激对难治性癫痫患儿生活质量的影响及其相关因素分析[J]．山东医药，2014，54(48)：32-33．

[5]Sonmez FM,Donmez A,Namuslu M,et al.Vitamin D deficiency in children with newly diagnosed idiopathic epilepsy[J].J Child Neurol,2015,30(11):1428-1432.

[6]Gkampeta A,Fidani L,Clarimón J,et al.Association of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and elongator protein complex 4(ELP4) polymorphisms with benign epilepsy with centrotemporal spikes in a Greek population[J].Epilepsy Res,2014,108(10):1734-1739.

[7]中华中医药学.中医内科常见病诊疗指南(西医疾病部分)[S].北京:中国中医药出版社,2008:271-274.

[8]Gastaut H.Classification of status epilepticus[J].Adv Neurol,1983,34:15-35.

[9]Rossetti AO,Logroscino G,Milligan TA,et al.Status epilepticus severity score (STESS):a tool to orient early treatment strategy[J].J Neurol,2008,255(10):1561-1566.

[10]Mchugh JC,Singh HW,Phillips J,et al.Outcome measurement after vagal nerve stimulation therapy:proposal of a new classification[J].Epilepsia,2007,48(2):375-378.

[11]Sakurai M,Kurokawa H,Shimada A,et al.Excitatory amino acid transporter 2 downregulation correlates with thalamic neuronal death following kainic acid-induced status epilepticus in rat[J].Neuropathology,2015,35(1):1-9.

[12]Sierra-Marcos A,Maestro I,Rodríguez-Osorio X,et al.Successful outcome of episodes of status epilepticus after vagus nerve stimulation:a multicenter study[J].Eur J Neurol,2012,19(9):1219-1223.

[13]Labiner DM,Ahern GL.Vagus nerve stimulation therapy in depression and epilepsy:therapeutic parameter settings[J].Acta Neurol Scand,2007,115(1):23-33.

[14]Nagarjunakonda S,Amalakanti S,Uppala V,et al.Vitamin D in epilepsy:vitamin D levels in epilepsy patients,patients on antiepileptic drug polytherapy and drug-resistant epilepsy sufferers[J].Eur J Clin Nutr,2016,70(1):140-142.

[15]Paradiso B,Zucchini S,Su T,et al.Localized overexpression of FGF-2 and BDNF in hippocampus reduces mossy fiber sprouting and spontaneous seizures up to 4 weeks after pilocarpine-induced status epilepticus[J].Epilepsia,2011,52(3):572-578.

[16]Ho TY,Tang NY,Hsiang CY,et al.Uncaria rhynchophylla and rhynchophylline improved kainic acid-induced epileptic seizures via IL-1β and brain-derived neurotrophic factor[J].Phytomedicine,2014,21(6):893-900.

邹国涛(1980-)，本科，主治医师，主要从事小儿神经系统疾病方面的研究。△

，E-mail:zouguotao030@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.036

R749.94

B

1671-8348(2016)13-1831-03

2015-11-26

2016-02-16)