利奈唑胺治疗老年患者革兰阳性球菌感染的疗效及安全性

洪　明，郭宽鹏，张　林

(1 湖南省监狱管理局中心医院 湖南省112医院，湖南 长沙　410004; 2 湖南省儿童医院，湖南 长沙　410007)



·论著·

利奈唑胺治疗老年患者革兰阳性球菌感染的疗效及安全性

洪明1，郭宽鹏2，张林2

(1 湖南省监狱管理局中心医院 湖南省112医院，湖南 长沙410004; 2 湖南省儿童医院，湖南 长沙410007)

目的探讨利奈唑胺治疗老年患者革兰阳性(G+)球菌感染的疗效及安全性。方法收集某院2013年1月—2014年12月所有住院患者中年龄>60岁、因G+球菌感染使用利奈唑胺治疗10 d以上患者的病历资料，分析利奈唑胺的疗效，并比较利奈唑胺治疗前及用药后14 d实验室指标，分析其可能的不良反应。结果共纳入70例老年患者，感染部位以下呼吸道为主(占62.86%)，病原菌以金黄色葡萄球菌为主(占42.86%，其中MRSA19株)。80%以上的患者年龄>70岁、住院时间>30 d、入住重症监护病房(ICU)，70%以上患者有深静脉置管及留置导尿管。使用利奈唑胺治疗14 d后患者的血小板(PLT)计数为(132.00±45.00)×109/L，低于治疗前的(156.00±78.00)×109/L，差异有统计学意义(P=0.009)；总的治疗有效率为81.43%(57/70)，不良反应发生率为17.14%(12/70)。结论应用利奈唑胺治疗老年患者G+球菌感染疗效较好，可作为临床医生经验性抗感染选用药物之一，但在治疗过程中应加强对患者PLT计数的监测。

利奈唑胺； 革兰阳性球菌； 老年人； 药物治疗； 不良反应

[Chin J Infect Control，2016，15(8)：599-602]

近年来，多重耐药的革兰阳性(G+)球菌，尤其是葡萄球菌、肠球菌和肺炎链球菌在老年患者中的感染率逐渐上升，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染在全球广泛流行，临床能用于治疗多重耐药G+球菌感染的药物有限[1]，导致治疗难度加大，病死率高[2]。因此，临床迫切需求新的治疗药物，利奈唑胺是一种新型的恶唑烷酮类抗生素，于2007年在我国上市。本研究旨在探讨利奈唑胺治疗老年患者G+球菌感染的疗效及安全性。

1　对象与方法

1.1研究对象纳入标准：某院2013年1月—2014年12月所有住院患者中年龄>60 岁，G+球菌感染使用利奈唑胺治疗10 d以上者。大部分确诊患者及全部拟诊患者在使用利奈唑胺前均应用过标准剂量的广谱抗菌药物治疗3 d以上，均因疗效欠佳和/或感染无法控制和/或细菌培养结果为G+球菌而换用利奈唑胺。排除标准：近2周内使用过可能抑制骨髓或影响血小板(PLT)计数的药物，严重肝肾功能障碍患者，合并血液系统疾病或血液系统肿瘤患者。

1.2感染病例诊断依据患者临床标本(包括痰、咽拭子、引流物、尿、粪、血等)细菌培养为G+球菌，并结合相关部位感染临床症状、实验室检查结果等确诊。

1.3研究方法

1.3.1利奈唑胺用法利奈唑胺注射液：600 mg/支，美国辉瑞制药有限公司生产，用药方法：600 mg q12 h静脉滴注，疗程为10～14 d，最长不超过28 d。用药期间根据病原学检查结果和/或临床表现决定是否继续或停止使用利奈唑胺。

1.3.2观察指标每天观察患者的症状和体征，绘制体温变化折线图，记录患者有无腹泻、恶心、呕吐、头痛等不良反应。抗感染治疗前后检测血及尿常规、肝肾功能、心肌酶、血沉、C反应蛋白(CRP)；必要时进行X线胸片检查、胸部CT检查、心电图检查等；对可疑感染部位的标本，如血、尿、痰、粪、分泌物等进行直接涂片、细菌或真菌培养。抗菌药物治疗全程每周监测PLT计数、血红蛋白(Hb)、红细胞(RBC)计数等指标，并比较利奈唑胺治疗前及用药后14 d的PLT计数、Hb、肝肾功能等指标。PLT减少定义为PLT计数下降≥25%及最终值<100×109/L。

1.3.3疗效评价用药10 d后每日由临床医生评定疗效。临床疗效评价参照卫生部2000年制定的抗菌药物疗效标准，分为痊愈、显效、进步和无效4级，其中痊愈与显效定义为有效，进步和无效定义为无效。痊愈：临床症状消失或明显改善、体温下降至正常、血象检查正常、细菌培养结果转为阴性、炎症吸收；显效：临床症状明显改善、体温下降至接近正常、细菌培养结果转为阴性或部分转为阴性、炎症大部分吸收；进步：临床症状减轻、体温及血象未恢复正常、细菌培养仍阳性、炎症大部分吸收；无效：用药>3 d后临床症状无好转或好转不明显、体温不下降或反而上升，血象无变化或更高、细菌培养仍阳性、炎症未吸收。

1.3.4细菌学清除标准按清除、未清除、替换3级评定。清除：治疗后连续2次培养病原菌消失；未清除：治疗后初始病原菌仍生长；替换：治疗后感染灶原致病菌消失，培养出新的病原菌。

1.3.5安全性评价按与药物有关、可能有关、可能无关、无关和无法评价5级评定临床反应及实验室检查异常与药物之间的关系。前二者划为不良反应，统计不良反应发生率。

1.4统计学方法应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料两组间比较采用成组t检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况2013年1月—2014年12月符合本研究纳入标准的老年患者共76例。排除3例2周内使用过阿奇霉素或长春新碱的恶性肿瘤患者，2例特发性血小板减少性紫癜患者，1例利奈唑胺用药仅5 d的患者，最终纳入研究的共70例。其中男性38例，女性32例；年龄60～92 岁，平均(67±17)岁。

2.2临床特点70例G+球菌感染老年患者的感染部位以下呼吸道为主(占62.86%)；病原菌以金黄色葡萄球菌为主(占42.86%，其中19例MRSA)；年龄>70岁的患者占81.43%；住院时间>30 d的患者占80.00%；入住重症监护病房(ICU)的患者占84.29%；有深静脉置管及留置导尿管的患者占77.14%等。见表1。

表170例G+球菌感染老年患者病例特点

Table 1Clinical characteristics of 70 old patients with gram-positive coccus infection

临床指标例数构成比(%)感染部位 下呼吸道4462.86 皮肤及软组织1318.57 血液811.43 其他感染部位57.14病原菌 金黄色葡萄球菌3042.86 表皮葡萄球菌1420.00 人葡萄球菌710.00 腐生葡萄球菌57.14 溶血葡萄球菌45.71 柯氏葡萄球菌45.71 粪肠球菌34.29 屎肠球菌34.29临床特征 年龄>70岁5781.43 住院时间>30d5680.00 入住ICU5984.29 深静脉置管及留置导尿管5477.14 机械通气3347.14 营养不良3042.86

2.3利奈唑胺治疗前后实验室指标比较使用利奈唑胺治疗14 d后患者的PLT计数为(132.00±45.00)×109/L，低于治疗前的(156.00±78.00)×109/L，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前仅6例患者PLT计数<100×109/L，治疗14 d后7例患者PLT计数<100×109/L，7例患者PLT计数下降≥25%。Hb、肌酐清除率(Ccr)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)治疗前后比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2利奈唑胺治疗前及治疗后14 d实验室指标比较

Table 2Comparison of laboratory indexes before and after 14 days of linezolid treatment

指标治疗前治疗后14dtPPLT计数(×109/L)156.00±78.00132.00±45.002.7880.009Hb(g/L)97.00±68.0094.00±55.000.6220.573Ccr(mL/min)58.20±37.3056.10±40.200.0240.953ALT(U/L)40.30±29.2037.40±32.200.2800.786AST(U/L)46.10±30.2050.40±29.200.4270.662

2.4疗效及不良反应70例G+球菌感染老年患者，经利奈唑胺治疗后痊愈37例、显效20例、进步8例、无效5例，有效率81.43%(57/70)。细菌清除52例(细菌清除率为74.29%)、未清除11例、替换7例。死亡6例，其中4例MRSA重症肺炎并循环衰竭、1例溶血葡萄球菌重症肺炎并呼吸衰竭、1例利奈唑胺治疗后感染替换为鲍曼不动杆菌败血症致多器官功能衰竭死亡。利奈唑胺治疗后的药物相关及可能相关不良反应共12例(包括恶心4例、皮疹3例、呕吐2例、腹泻2例、头痛1例)，占17.14%。

3　讨论

本研究纳入的70例老年患者具有如下特点：以下呼吸道感染为主(占62.86%)、病原菌以金黄色葡萄球菌为主(42.86%)，大部分患者年龄>70岁、入住ICU、住院时间>30 d、并有深静脉置管及留置导尿管；约50%患者有机械通气、营养不良等情况。随着老年患者年龄增加，机体免疫力及各脏器功能下降，容易发生各类感染[2]。对于老年患者感染的治疗，抗菌药物的疗效及安全性显得尤为重要。

利奈唑胺是一种新型的恶唑烷酮类抗生素，其作用机制是抑制细菌蛋白质合成的最早阶段，作用位点独特[3]，且在肺组织内的渗透性佳，肾功能不全时亦可使用[4]。在临床上可用于治疗G+球菌引起的感染，包括由MSSA或MRSA引起的疑似或确诊医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤或皮肤软组织感染以及耐万古霉素肠球菌感染等。

利奈唑胺的作用机制是与细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点结合，从而阻止形成功能性70S始动复合物[4]，后者正是细菌转译过程中非常重要的组成部分。利奈唑胺通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此，利奈唑胺与其他类别的抗菌药物间不太可能具有交叉耐药性。本研究中经利奈唑胺治疗的G+球菌感染老年患者中，细菌清除率为74.29%、有效率为81.43%，略高于Zhou、毕立清等[5-6]的报道，而低于Rao等[7]报道的有效率。Zhou的研究纳入的老年患者年龄较大(平均为78岁)、G+球菌感染部位及病原菌与本研究的差别较大。而毕立清等纳入的病例中，仅26例(占52%)有确切的G+球菌感染的实验室检测证据，可能有少数病例并非真正的G+球菌感染而进入了利奈唑胺的有效率评价对象。Rao等[7]的研究对象主要以外科成人患者为主，其病情相对单纯、合并基础疾病较少，可能对利奈唑胺的敏感性较高[3]，从而具有较高的治疗有效率。本研究中药物相关及可能相关不良反应共12例(占17.14%)，与Jaksic等[8]的研究类似而高于Rao等[7]的报道。另外值得注意的是，通过比较利奈唑胺治疗前及治疗后14 d多种实验室指标发现，仅治疗后14 d的PLT计数降低(P<0.05)，且有相当比例的患者出现PLT减少，而其他指标的变化无统计学意义，与文献报道的结果类似[5-6,8-10]。可能因老年人组织器官退化，机体代谢速度减慢，易发生药物蓄积，加之老年患者合并使用的药物种类较多，导致老年患者更易发生血小板减少。但也有学者提出血小板减少可能与免疫介导有关[11]，其具体机制尚待进一步研究。

本组经验用药多为应用多种抗革兰阴性杆菌及抗真菌药物后疗效欠佳，而后换用利奈唑胺者，因此其疗效虽不能完全排除联合用药的影响，但多数应与使用利奈唑胺有关。本研究可能存在一定的局限性：纳入的病例均为经病原学确诊的G+球菌感染患者，而忽略了少数可能有G+菌感染及疑似临床表现却未能检出的假阴性病例，可能影响利奈唑胺疗效的分析；利奈唑胺作为一种特殊级使用的抗菌药物，部分临床医生对其适应证的把握有一定的偏差，对少数非复杂性皮肤感染或非多重耐药G+球菌的普通感染亦将利奈唑胺作为首选药物，存在少数不合理用药，可能导致部分病例的疗效误差；此外，由于样本量较小，未能对利奈唑胺相关PLT减少的可能危险因素进行分析。

综上所述，利奈唑胺治疗老年G+球菌感染患者临床疗效较好，特别是治疗MRSA等多重耐药G+球菌感染的肺炎时，可尝试经验性用药治疗。该药对老年患者肝肾功能影响较小，但需注意PLT计数减少及恶心、呕吐、腹泻等消化道不良反应，在治疗过程中应加强对PLT计数的监测，及时处理。

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(本文编辑：李春辉)

Efficacy and safety of linezolid in the treatment of gram-positive coccus infection in the elderly

HONGMing1,GUOKuan-peng2,ZHANGLin2

(CentralHospitalofHunanPrisonAdministrationBureau/Hunan112Hospital,Changsha410004，China; 2HunanChildren’sHospital,Changsha410007,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of linezolid in the treatment of gram-positive coccus infection in the elderly.MethodsClinical data of patients (>60 years old) infected with gram-positive coccus and treated with linezolid for 10 days between January 2013 and December 2014 were collected, the therapeutic efficacy of linezolid were analyzed, laboratory indexes before and 14 days after linezolid treatment were compared, possible adverse effects were analyzed.ResultsA total of 70 old patients were enrolled, the majority of patients were infected in lower respiratory tract (62.86%) and were infected withStaphylococcusaureus(42.86%, of which 19 were MRSA), more than 80% of the patients were >70 years old, had length of stay > 30 days, and admitted in ICU, more than 70% of the patients were with deep venous catheterization and indwelling urinary catheterization. Platelet count (PLT) after 14 days of linezolid treatment was significantly lower than before treatment([132.00±45.00]×109/L vs [156.00±78.00] ×109/L,P=0.009); the total therapeutic efficacy of linezolid was 81.43%(57/70), while the rate of adverse effects was 17.14% (12/70).ConclusionLinezolid is effective for treatment of gram-positive coccus infection in the elderly, and may be a good choice of empirical treatment. PLT should be intensively monitored during the process of linezolid therapy.

linezolid; gram-positive coccus; the elderly; drug therapy; adverse effect

2015-10-25

洪明(1982-)，女(汉族)，湖南省平江县人，主管技师，主要从事微生物检验及医院感染研究。

张林E-mail:juujing@sina.com

R969.4

A

1671-9638(2016)08-0599-04

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.08.015