哮喘与冠心病风险相关性队列研究的Meta分析

徐成伟，蒋学俊，李东锋，陈俊，杨汉东

哮喘与冠心病风险相关性队列研究的Meta分析

徐成伟1，2，蒋学俊1，李东锋2，陈俊2，杨汉东2

目的 系统评价哮喘与冠心病发病风险的关系。方法 计算机检索中国知网、万方数据库、PubMed及EMbase数据库中公开发表的有关哮喘与冠心病发病关系的队列研究文献，检索时限均为建库至2015年11月，采用NOS量表评价所纳入研究的质量，利用Meta分析方法计算纳入文献的合并HR值及95%CI值，并根据入选文献的研究性别、地域、人群来源差别，以及入选文献质量评分的高低进行亚组分析。结果 最终纳入文献共6篇，随访队列总人数为510 822例，累计冠心病患者18 105例，Meta分析结果显示，与未患哮喘者相比，哮喘患者冠心病发病风险增加（HR=1.41，95%CI：1.36～1.45，P ＜0.001）；亚组分析显示，哮喘人群中女性发生冠心病的风险高于男性，按地域、研究人群、质量评分不同进行的亚组分析均提示哮喘增加冠心病发病风险，结果均有统计学意义。结论 哮喘与冠心病的发生有一定的关联，可能是冠心病的危险因素之一。

哮喘；冠心病；队列研究；Meta分析

冠心病是一种由多因素交互作用的慢性复杂性疾病，是危害人类健康的重大疾病之一［1］，我国冠心病的发病率正逐年攀升，并呈现年轻化趋势。冠心病也是一种由环境与机体共同作用引起的复杂性疾病，包括吸烟、血脂异常、糖尿病、高血压、肥胖、炎症及遗传因素等共同作用的结果［2，3］。近年来，已有大量关于哮喘与冠心病发病风险的流行病学研究，其中大多数研究都是基于横断面观察，即使是队列研究的结果也不尽相同，对哮喘是否为冠心病发病的独立危险因素依然存在疑问，国内关于这两者关系的相关研究报道也较少见。因此本研究通过对哮喘与冠心病发病相关的前瞻性队列研究资料进行Meta分析，以探讨哮喘与冠心病发生是否存在病因学关联。

1　材料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 研究设计为队列研究，研究能够提供相对危险度（HR或RR）及其95%置信区间（95%CI），或能够从文中提供的数据计算得出。

1.1.2研究对象 研究对象为人群，主要探讨哮喘与冠心病发病风险的相关性。

1.1.3暴露因素 暴露因素为哮喘。

1.1.4结局指标 冠心病的发生，包括缺血性心脏病或急性冠脉综合症的发生。

1.1.5排除标准 ①非队列研究；②重复报道、质量差或报道信息不全无法利用的文献；③同一队列不同观察时间点上的报道仅纳入最新最详细的研究报道。

1.2文献检索 以“哮喘”、“冠心病”为检索词，检索中国知网（CNKI）、万方数据库；以“asthma”、“coronary heart disease”或“ischemic heart disease”、“cohort study”或“perspective study”为检索词，检索PubMed及EMbase英文数据库，收集国内外公开发表的关于哮喘与冠心病相关队列研究的文献，各数据库时间范围至2015年11月，并对相关文献的参考文献进行二次检索。

1.3资料提取 由2名评价者按照纳入与排除标准独立进行文献的筛选及资料的提取，并交叉核对，若遇争议则通过讨论解决。提取信息包括第一作者姓名、发表年份、地域、研究人群、病例数、样本量、基线年龄、研究年限、调整后的效应值及95%置信区间、调整因素等相关数据。

1.4质量评价 所有入选的文献都通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）提供的队列研究质量评价标准评定，包括暴露选择、可比性、随访及结局指标评价等条目，满分为9分［4］。

1.5统计分析 以HR作为计算合并效应的指标，其中RR被直接视为HR使用。通过Q检验和I2检验评价各效应值之间的异质性，当P＜0.1、I2≥50%时认为存在异质性［5］，选用随机效应模型；反之则选用固定效应模型。使用Begg's和Egger's检验评估纳入文献的发表偏倚［6，7］。将纳入的研究依次排除以进行敏感性分析，以评价研究结果的稳定性。根据按纳入研究的研究人群、性别、地域差别进行亚组分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。以上所有分析均采用Stata 12.0软件进行分析。

2　结果

2.1文献检索结果 根据检索策略，共检索到相关文献368篇，通过阅读标题和摘要，排除342篇文献，进一步阅读全文，进行剔除重复发表及不符合纳入标准的文献，最终纳入文献6篇［8-13］进行Meta分析，随访队列总人数为510 822例，累计冠心病患者18 105例，其中一篇文献分析了不同哮喘患病年龄人群冠心病发病情况，一篇报道了不同吸烟哮喘人群冠心病发病情况，其余文献报道人群均为总体哮喘人群的冠心病发病情况。NOS质量评价结果显示，纳入的6篇文献质量评分较好，均为6分以上。纳入文献的一般情况见表1。

2.2Meta分析结果 纳入研究异质性检验结果显示Q=14.95， I2=33.1%， P=0.134，提示各研究间不存在异质性，故选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，与未患哮喘人群相比，哮喘人群冠心病的发病风险增加（HR=1.41， 95%CI：1.36～1.45， P＜0.001）（图1）。对纳入研究逐个依次剔除进行敏感性分析，合并HR值及95%CI从1.40（95%CI：1.35～1.45）升高到1.46（95%CI：1.30～1.62），结果无实质性的变化，提示Meta分析结果稳定性较好。

2.3亚组分析 分别按照性别、地域、研究人群、质量评分差异进行亚组分析（表2）。结果显示，哮喘人群中，女性（HR=1.56，95%CI：1.50～1.63）发生冠心病的风险高于男性（HR=1.29，95%CI：1.23～1.35）。另外，根据研究人群的地域差别、研究人群来源不同、纳入文献的质量评分高低亚组分析显示，均提示哮喘增加冠心病发病风险，结果均有统计学意义。

2.4发表偏倚 采用Begg's和Egger's检验进行发表偏倚检验，P＞0.05，提示不存在发表偏倚（图2）。

3　讨论

以往关于哮喘与冠心病发病关系的研究结果并不一致，本次Meta分析是第一次系统性评价哮喘与冠心病发病风险之间的相关性，纳入文献均是前瞻性队列研究。研究结果显示，与未患哮喘人群相比，患有哮喘能够增加冠心病发病风险。通过亚组分析发现，女性哮喘患者发生冠心病的风险高于男性，不同研究人群的地域差别、研究人群来源不同、纳入文献的质量评分高低的亚组分析均提示哮喘增加冠心病发病风险，结果均有统计学意义。

表1　哮喘与冠心病队列研究文献及其特征

图1　哮喘与冠心病发病风险的森林图

图2　发表偏倚图

表2　哮喘与冠心病发病风险研究的亚组分析

冠心病是一种复杂的慢性疾病，其发生发展受多种因素的影响，包括不良生活习惯、基因及环境等因素。目前，哮喘与冠心病发病相关的流行病学研究结果有很大差异，Iribarren等［10］研究发现哮喘人群冠心病发病风险增加，且女性哮喘患者发生冠心病的风险高于男性。Onufrak等［9］研究发现不同哮喘患病年龄以及不同性别，冠心病发病风险也不一样。Çolak等［13］研究发现不同吸烟人群哮喘患者发生冠心病的风险也不同，相比未吸烟者以及戒烟者，吸烟的哮喘患者患冠心病风险增加显著。本次Meta分析发现哮喘患者发生冠心病风险增加1.41倍，女性哮喘患者发生冠心病的风险高于男性。

然而，哮喘增加冠心病发病风险的机制尚未完全阐明，有研究表明哮喘与冠心病存在共同的危险因素、系统性炎症等问题，有研究提示肺功能障碍是心血管疾病发病的一个危险因素［14］，也有研究表明过敏症状与冠心病的发病存在一定的相关性［15］，同时发现治疗哮喘的药物可能是增加冠心病发病风险的一个因素［16］。另有研究表明慢性呼吸道炎症可能导致引起系统性炎症以及血管的脆弱性，这可能在哮喘和冠心病的发病过程中起到重要作用［17，18］，同时上调哮喘细胞因子可促进参与动脉粥样硬化炎症细胞的活化［19］，哮喘可能通过慢性炎症特殊的病理生理通路导致冠心病发病［20］。另外，有研究显示哮喘与冠心病可能存在共同的炎症通路，比如半胱氨酰白三烯或有效的炎症介质，在哮喘和动脉粥样硬化发病过程中都起重要作用［21，22］。

本次Meta分析所纳入的研究均是前瞻性队列研究，其可避免回忆偏倚的影响，因果论证强度高，而且样本量较大，所得结论可靠。但是本研究同时也存在局限性：①纳入的队列研究大多来着欧美，不能代表其他种族人群。②尽管纳入的效应值都是调整之后的值，但每个研究所调整的变量并不一致。③本文纳入文献有限，可能会对结果产生影响，不过考虑纳入的文献质量评分均较高，结果仍具有一定发可靠性。

综上，本次研究表明，哮喘能够增加患者的冠心病发病风险，可能是冠心病的危险因素之一，提示在冠心病预防方面，减少和控制哮喘的发生可能有益于降低冠心病的发病风险。但是由于纳入的研究数量有限，该结论还需更多的高质量的前瞻性队列研究加以验证。

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本文编辑：张超

Meta-analysis of cohort studies evaluating the association of asthma with the risk of coronary heart disease

XU Cheng-wei*， JIANG Xue-ju， LI Dong-feng， CHEN Jun， YANG Han-dong.*Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan， 430000， China.

YANG Han-dong， E-mail: yanghand@139.com

Objective To systematically review the association between asthma and risk of coronary heart disease （CHD）. Methods A systematic literature search for asthma and the risk of coronary heart disease cohort studies were conducted in databases including Chinese National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang， PubMed，EMbase until November 2015. Quality of all included studies were evaluated according to NOS tool. Meta-analysis was conducted to calculate pooled HR and corresponding 95% confidence intervals. We also conducted a number of subgroups analysis stratified by gender， regions， populations and research quality. Results Six studies were included in the meta-analysis， with a total of 510， 822 subjects and 18， 105 CHD cases. The results showed that the risk of CHD in asthma patients was significant increased than subjects without asthma （HR=1.41， 95%CI： 1.36～1.45， P＜0.001）. Results of subgroup analysis suggested that the risk of CHD among asthma patients were higher in females than males. Results of subgroup analyses with respect of regions， populations and research quality showed statistical significance. Conclusion Asthma may be associated with increased risk of coronary heart disease.

Asthma； Coronary heart disease； Cohort study； Meta-analysis

· 循证理论与实践 ·

R541.4

A

1674-4055（2016）04-0396-03

国家自然科学基金（81573244，81400288）

1430000 武汉，武汉大学人民医院心内科；2442000 十堰，湖北医药学院附属东风医院心内科

杨汉东，E-mail：yanghand@139.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.04