中药治疗创伤后应激障碍临床试验的系统评价

高俊巧 李峰 刘燕 吴卓耘 王淑艳 宋月晗



·综述·

中药治疗创伤后应激障碍临床试验的系统评价

高俊巧 李峰 刘燕 吴卓耘 王淑艳 宋月晗

目的 中药被广泛应用于创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）的治疗，但对其疗效和安全性尚缺乏系统的评价。笔者就中药治疗PTSD这一疾病的安全及其有效做一系统分析。方法 检索CNKI、CBM、PubMed等数据库中以中药为治疗措施，以不治疗、安慰剂、常规药物等为对照措施治疗PTSD的随机平行对照试验。对纳入的研究进行质量评价及资料提取，采用RevMan5.2.0软件进行Meta分析。结果的效应指标为标准化均数差（standardized mean difference，SMD），均以95%（confidence interval，CI）表示。结果 共纳入7篇随机对照试验（randomized controlled trails，RCTs）文章，1500例PTSD患者随机分配到治疗组和对照组。对纳入研究进行描述分析和Meta分析。Meta分析结果显示，3项随机对照临床试验，中药治疗PTSD与对照组相比，在改善患者PTSD-SS得分方面｛SMD（random）-3.52，95%CI［-3.85，-3.19］｝、HAMD得分方面｛SMD （random）-3.66，95%CI［-4.00，-3.32］｝有显著的优势。其中对于HAMA，SAS，SDS，SCL-90量表的研究进行了描述性分析，中药组在改善SAS、SDS、SCL-90量表得分方面有显著的优势，且有统计学意义（P＜0.05）。1个研究在HAMA得分方面，两组无统计学意义，但中药组副作用明显低于对照组，且有显著差异（P＜0.01）。结论 纳入分析的文章方法学质量不高，样本量偏小，不同研究结果一致性不强，因此，现有的临床证据不能够肯定或者否定中药在改善PTSD患者的临床症状及结局指标方面的作用，其临床有效性和安全性尚需高质量的研究结果支持。

中药； 创伤后应激障碍； 系统综述； 随机对照试验

创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）是指遭遇一个或多个灾难性事件，诸如战争、死亡威胁、各种身心创伤、暴力犯罪等所致的严重应激疾病［1］。世界卫生组织调查发现PTSD严重影响着各成员国，以亚太地区（包括中国）、美国、埃及等最为严重。在中国，地震、洪灾、矿难、癌症等均造成了PTSD高发，PTSD严重影响生活质量，可显著增加抑郁、药物滥用等多种身心疾病患病风险，自杀危险性亦高于普通人群，可达19%［2］。目前，创伤后应激障碍的治疗主要集中在心理治疗及西药治疗，现代医学临床上用抗抑郁药、肾上腺素能抑制剂、苯二氮卓类药物及抗精神病药等治疗PTSD，但是只有舍曲林和帕罗西汀被美国食品药品监管局批准作为PTSD的一线治疗药。然而，这类药的治疗效果并不满意，往往导致睡眠障碍、头晕、性功能障碍等副作用。此外，中药治疗精神类疾病在中医学上早已应用已久，近期的基础研究及临床研究表明一些中药复方可能具有多个靶点的调节作用，大量的中药治疗PTSD的临床随机对照试验被发表。因此，本文对中药治疗PTSD的随机对照试验（randomized control trials，RCTs）的文献发表质量和研究结果进行了系统评价，以此来评估中药治疗PTSD的临床有效性及其安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索

对CNKI（中国学术期刊全文数据库）、CBM（中国生物医学文献数据库）、万方数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库、PubMed（美国国立医学图书馆生物医学信息数据库）、Cochrane对照试验中心数据库中的相关文献进行检索，检索时间截止至2015年12月，中文检索关键词为中药、中医、成药、中西医、创伤后应激障碍、随机等，使用［题目］、［主题词］及［关键词］等多个字段匹配检索文献。英文检索词包括 PTSD、Medicine Chinese Traditional、Drugs、Randomized controlled trial等，通过［Title］、［Key Terms］、［Mesh］等途径检索相关文献。如若检索到的文献未提供全文，就阅读题目及摘要进行筛选，同时手工筛选符合纳入标准的文献资料。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 研究类型 文章为临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和半随机对照试验（clinic controlled trials，CCT），不管是否说明随机方法及使用盲法。

1.2.2 研究对象 对于PTSD的诊断标准符合《美国精神障碍诊断与统计手册》、国际诊断标准（ICD-10-E）和中国诊断标准（CCMD-3）。且无年龄、国籍、性别、病情轻重等情况的限制。

1.2.3 干预措施 中药组的干预措施为中药复方、复方加减、中成药、中药提出物等；对照组的干预措施包括心理治疗、安慰剂、西药治疗等，如地西泮、帕罗西汀等药物。中药治疗组若为中药合西药治疗及中药合心理疗法同样给予纳入，并且对于中药的用药方法不做限制。

1.2.4 结局指标 主要以创伤后应激障碍自评量表（post-traumatic stress disorder self-rating scale，PTSD-SS）、汉密顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD），汉密顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、90项症状清单（Symptom check list-90，SCL-90）等量表及 PTSD临床监测量表（The clinical administered PTSD scale，CAPS）严重程度总积分及量表减分率为结局指标。

1.2.5 排除标准 排除中药治疗组使用的是非中药治疗，如针灸疗法；排除动物实验。

1.3 筛选研究及资料的提取

文献资料的筛选分别由两名人员独立完成，采用Cochrane协作网系统评价的方法，筛选的结果进行核对，若结果出现分歧，则寻求第三位研究者协商解决。步骤如下：（1）研究者把搜集到的不同数据库的检索结果导入Excel表中，筛选并删除重复结果；（2）阅读文献的题目及其摘要，进一步删除不符合纳入标准的文献；（3）对符合纳入标准的文献进行全文阅读，筛选出最终的研究文献；（4）参看纳入和排除标准，再次确定最终的研究文献是否符合标准；（5）对纳入的研究，进行人口学特征、治疗及对照措施、治疗周期等相关资料的提取。（6）对所纳入的研究，进行数据的提取。如果文章存在数据缺失的情况，需要联系文章的主要研究者来获取缺失数据；（7）两位研究人员进行文献结果的核对，最终确定研究结果，倘若出现不同的意见，寻求第三位研究者协商解决。

1.4 偏倚风险评估

本文对所纳入的随机对照试验进行偏倚风险评估，遵循Cochrane协作网系统评价员手册中偏倚风险评估方法，分别从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚等6个域进行风险评价。并且对于每个域的具体条目做出“是”“否”与“不清楚”的判断。进而做出“低度偏倚风险”“偏倚风险不确定”“高度偏倚风险”的判定。两位研究者分别进行偏倚风险评估，如若遇到分歧，寻求第三位研究者协商解决。

1.5 统计学处理

对所纳入的数据进行分析，并在适合的情况下，使用RevMan 5.2.0软件对数据进行Meta分析。对于定性资料，即不使用Meta分析，则进行描述性分析；对于定量资料，则进行Meta分析，均用标准均值差表示（SMD）及95%的可信区间（CI）表达。并对研究结果进行异质性分析，若异质性不显著，使用固定效应模型，倘若异质性结果显著，则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献的一般特征

从不同的数据库共检索出692篇PTSD的相关文献，排除重复文献，在通过阅读文献标题和摘要，排除文献综述、动物实验等不相关文献，初步纳入45篇文献，对45篇文献进行全文阅读，7篇文献［3-9］符合纳入标准。包括6篇中文文献，1篇英文文献。其中3篇文献报道了将786例患者随机分到中药组和安慰剂组的试验，其中2篇文献中的试验结果有重合，3篇文献使用中药和安慰剂平行对照的方法。其余4篇文献中将429名患者随机分配到了中药治疗组、中西医结合治疗或联合治疗的试验中。见表1。

2.2 文献的质量评价

本文参照Cochrane手册，对所纳入的文章从7个方面进行质量评价。虽然所纳入均为随机对照试验，但是文献中采用的分配隐藏和随机方法各不相同。其中4篇文献［3-4，6，8］采用的是随机数字表法或计算机产生随机数字的随机方法，1篇文献［5］使用的方法为就诊顺序。对于实施方法，其中1个试验使用三盲，1个试验使用双盲，5个试验均未采用盲法。

表1 纳入文献的特征

表2 纳入文献质量评价

图1 纳入研究的中药组与对照组HAMD得分比较

图2 纳入研究的中药组与对照组PTSD-SS得分比较

2.3 系统评价结果

纳入文章所采用的PTSD诊断的标准中，有5篇文章［3-4，6-8］采用了CCMD-3诊断标准，1篇文章［5］采用了ICD-10诊断标准，1篇文章［9］采用DSM-III诊断标准，7篇文章的治疗观察周期分别为2～24周不等。从上述结果分析可以看出，所纳入的7篇文献中的所用药中药复方及自拟方虽不同，但均以中医理气化痰法为基础，在此基础上加以养血、安神类的中药。每个研究所纳入病历为56～285例不等。7篇文献均使用PTSD-SS、HAMD、SCL、HAMA、SAS、SDS等量表作为研究结果的评价指标，其中只有1个研究使用的是总体临床疗效作为结局评估。

2.4 纳入研究的文献中的中药治疗组和对照组HAMD得分比较

本系统评价纳入3篇文献［6-8］报告了治疗前后PTSD患者HAMD得分（图1）的变化。Meta分析汇总的结果表明中药治疗组和对照组比较，在降低患者HAMD得分方面有明显的优势［SMD（random）= -3.66，95%CI（-4.00，-332）］。异质性结果为Chi2=0.41，df=2，P=0.82，由此可以看出3个研究结果的异质性不显著，所以采用固定效应模型（Z= 21.15，P＜0.00001），Meta分析结果显示在改善PTSD患者HAMD得分方面中药治疗组与对照组相比具有统计学意义。由于本文所纳入的研究都没有提及失访或者脱落病例，因此无法对其意向性治疗进行分析。见图1。

2.5 纳入研究的中药治疗组与对照组PTSD-SS得分的比较

本系统评价纳入3篇文献［6-8］报告了治疗前后PTSD患者PTSD-SS得分（图2）的变化。Meta分析汇总的结果表明中药干预组与对照组相比，改善患者PTSD-SS得分方面有显著的优势［SMD（random）=-3.52，95%CI（-3.85，-3.19）］。异质性检验Chi2=0.15，df=2，P=0.93，由此可以看出3个研究结果的异质性不显著，所以采用固定效应模型（Z= 20.85，P＜0.00001），Meta分析结果显示在改善PTSD患者PTSD-SS得分方面中药治疗组合对照组相比差异有统计学意义。由于本文所纳入的研究都没有提及失访或者脱落病例，因此无法对其意向性治疗进行分析。

2.6 纳入研究的中药组与对照组SCL-90得分的比较

3个试验主要被纳入，其中2个试验［3-4］的数据有重合，另1个试验［9］因数据仅报道了均数，未报道标准差，且因基线不同，故无法纳入分析，故进行描述性分析。其中1个试验灾民与安慰剂对照组的试验用了SCL-90作为主要的疗效指标，与基线相比，中药组治疗后在躯体化、强迫、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖7个因子方面的得分均低于治疗后的安慰剂组，差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05）；在军人PTSD阳性组，与基线相比，中药组与基线相比，中药组治疗后在躯体化、强迫、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖7个因子方面的得分均低于治疗后的安慰剂组。另1个试验采用Mean（95%CI）表示，与基线相比，中药组治疗后在躯体化、强迫、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖7个因子方面的得分均低于治疗后的安慰剂组，差异有统计学意义。

2.7 其他量表

其中1个试验［6］的PTSD-SS量表采用GAPS比较，中药组的总有效率优于对照组，其差异有统计学意义（P＜0.05）。1个试验［5］采用SAS、SDS量表，中药组在治疗后SAS得分、SDS得分均大于对照组治疗后的SAS得分、SDS得分，两组比较无显著差异。此外，2个试验［5-6］采用HAMA量表，1个试验采用HAMA量表总有效率进行比较，中药组有效率为78.8%，对照组74.2%，两组无统计学意义。另1试验中药组治疗后HAMA得分低于对照组治疗后的HAMA得分，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.8 不良反应

在所纳入的7篇文献中，4篇文献［5-8］描述了药物的不良反应。1篇文献中报道中药联合治疗组睡眠障碍6例、头晕5例、口干4例，对照组睡眠障碍10例、头晕5例、口干4例；1篇文献中的中西医联合治疗组的不良反应和对照组相比，两组有显著差异（P＜0.05）。其不良反应主要为恶心、口干、嗜睡、泄泻、便秘等；2个试验利用副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评定不良反应，其中1个试验治疗组出现不良反应14例（42.4%），对照组26例（86.7%），两组比较有显著差异（P＜0.01）。两组的不良反应主要为嗜睡、口干、便秘、头昏等；1个试验治疗组出现恶心6例，头昏2例，嗜睡1例，失眠6例，口干6例，肢体震颤1例。对照组恶心6例，头昏1例，嗜睡2例，失眠2例，口干4例，肢体震颤1例。两组副反应对比，差别无统计学意义（P＞0.05）。在治疗过程中，虽会出现不同程度的不良反应，但均可在治疗过程中经处理后减轻或者可自行缓解。

3 讨论

3.1 临床疗效结果

本文共纳入7个随机临床对照试验，但是由于干预措施、用药及治疗周期等不一致性，具有一定的临床异质性，因此无法全部进行合并分析。在HAMD、PTSD-SS量表研究方面，Meta分析结果提示3篇文献中的中药治疗组在降低HAMD、PTSD-SS量表得分方面都优于对照组；对其他量表的分析，均进行描述性分析。在改善SCL-90得分方面同样优于对照组，差异有统计学意义。部分文献采用HAMA、SAS、SDS量表作为评价的结局指标，认为试验组在降低HAMA、SAS、SDS得分方面与对照组差异无统计学意义。然而，现有的临床证据不能够肯定或者否定中药在改善PTSD患者的临床症状、结局指标方面和缓解病情方面的作用。且由于本文纳入文献的自身及本系统评价分析的局限性，仍需高质量的研究结果、大样本及双盲的随机对照试验等大量的证据的支持。

3.2 本系统评价的局限性

3.2.1 纳入文献的质量 从本文所纳入的关于中药治疗PTSD的随机对照试验的文献质量方面来看，7篇文献中的临床试验所用的方法学质量均比较低。仅有5篇文献说明了随机分组的方法，只有2篇文章提及到了随机分配方案是否隐藏。在实施方法方面，只有2篇文献描述了是否设盲。通过对文献质量的评价，可以看出所纳入文献的质量总体偏低，进而影响本系统评价证据的强度。

3.2.2 研究对象的选择 由于本文所纳入的文献选择研究对象时，所采用的诊断标准不同，故文献中的研究对象会有出现各异的临床症状及病程，同时也会对药物产生不同的反应，进而会影响系统评价的结果。本系统评价中1篇使用DSM-III，5篇采用CCM-3，1篇采用ICD-10诊断，诊断标准缺乏统一性。

3.2.3 干预措施的选择 由于所纳入的7篇文献中的所用药中药复方及自拟方不同，但均以中医理气化痰法为基础，在此基础上加以养血、安神类的中药综合运用。因此导致治疗措施多样化，故无法做到统一。本系统评价是将所若纳入文献中的中药疗法看做一类治疗法，只是依据不同的结局指标进行分类，把不同的中药方合并分析，只能看出临床疗效的总体趋势，故系统分析的结果会受到不同程度的影响。

3.2.4 结局指标的选择及评价 从本文所纳入的文献所采用的结局指标分析发现，国内关于PTSD临床试验研究采用的疗效评价较单一，并且使用的结局指标也大不相同，仅仅局限于 HAMD、PTSD-SS、SCL-90、HAMA量表得分等方面。本系统评价仅有2篇涉及量表减分率的评价。

3.2.5 对今后研究的思考 中医学中虽无“创伤后应激障碍”这一病名记载，但对其相关症状有很多论述。PTSD属中医学“惊悸”“怔忡”“郁证”范畴，如宋代严用祀在《济生方》认为“心虚胆怯之所致也”。从病机上看，在《素问·举痛论》中同样有记载：“惊则气乱”“气机逆乱，无以行水，水聚为痰”。历代医家治疗情志病多采用“理气化痰”法。如周学霆凭借其多年丰厚的临床经验，同样也认为“老痰怪症百出”。说明PTSD长期复杂多变的临床症状与“痰”有密切的关系。从中医病位而言，PTSD的发病主要在于肝胆病变，涉及五脏。因此可以看出中药治疗创伤后应激障碍在中医学中已有悠久的历史，且为目前中药治疗PTSD的临床研究提供有力的中医理论依据。

近些年来，虽然关于中药治疗PTSD的临床研究越来越多，然而其研究的方法学质量亟待提高。每个临床研究应对随机序列产生的方法和方案的隐藏进行详细的描述，并且要尽可能的使用盲法。同时对于临床疗效的评价，要尽量采用公认的评价标准。要规范研究随访时间，对于中药的长期临床疗效和患者生存质量要在研究中加以报道。对于药物的不良反应加以标准化监测或者加强有效的患者自我报告系统，从而提高研究的质量及其结果的真实性。

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（本文编辑：蒲晓田）

Systematic review of clinical trials of traditional Chinese medicine in the treatment of posttraumatic stress disorder

GAO Jun-qiao，LI Feng，LIU Yan，et al.Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China

SONG Yue-han，E-mail：songyuehan1981@126.com

Objective Chinese herbal medicine is widely used in posttraumatic stress disorder （PTSD）treatment，but the efficacy and safety were lacked of system for evaluation.So we conducted a systematic review to assess the efficacy and safety of Chinese herbal medicine in treating PTSD.Methods

Retrieval of CNKI，CBM，PubMed and other databases to Chinese medicine as a treatment measure，with no treatment，placebo，conventional drugs as control measures for the treatment of PTSD randomized parallel controlled trials.Quality rating and data extraction were performed.RevMan5.2.0 software was used for meta-analysis.Standardized mean difference（SMD）at 95%confident interval（CI）was used to indicate results.Results A total of 7 randomized controlled trials were included，and 1500 patients with PTSD were randomly assigned to the treatment group and the control group.Descriptive and meta-analyseswere performed in inclusive trials.Meta analysis of 3 randomized controlled clinical trials showed that the treatment of Chinese herbal medicine showed an obvious advantage compared with the control group on improving PTSD-SS function rating score｛SMD（random）-3.66 95%CI［-4.00，-3.32］｝.For HAMD scale，Meta analysis showed that Chinese herbal medicine was obvious advantage compared with the control group｛SMD（random）-3.66 95%CI［-4.00，-332］｝.The cognitive function was assessed in studying HAMA，SAS，SDS，SCL-90 scale.The results Showed SAS，SDS，SCL-90 score were better in the Chinese herbal medicine group than in the control group，the results had significant difference（P＜0.05）. One study indicated HAMA score in the Chinese herbal medicine group had no significant differences compared with control group.But the adverse reactions were less than control group，the result had significant difference（P＜0.05）.Conclusions The article quality of included trials is poor and the samples were small.Results of different trials were lack of consistency.Present evidence is not sufficient to prove or disapprove the role of Chinese herbal medicine in improving clinical symptoms and outcome indicators of PTSD patients.Its clinical effectiveness and safety are still needed high quality research results to support.

Chinese herbal medicine； Posttraumatic stress disorder； Systematic review；Randomized controlled trials

R749

A doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.08.041

国家自然科学基金（81001501）；教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20100013120005）；北京中医药大学校内自主项目（2016-JYB-JSMS-002）

100029 北京中医药大学基础医学院［高俊巧（硕士研究生）、李峰、刘燕、吴卓耘、王淑艳、宋月晗］

高俊巧（1989-），2014级在读硕士研究生。研究方向：中医“病证结合”研究。E-mail：18800105199@163.com

宋月晗（1981-），女，博士，副教授，硕士生导师。研究方向：中医“病证结合”研究。E-mail：songyuehan1981@126.com

（2016-01-17）