脂联素与慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化的相关性研究

詹剑锋　阮青容　邵锦欢

(东莞市塘厦医院　广东 东莞　523710)



脂联素与慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化的相关性研究

詹剑锋阮青容邵锦欢

(东莞市塘厦医院广东 东莞523710)

目的探讨脂联素与慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化的相关性。方法纳入30例肝纤维化患者、30例肝硬化患者、30例健康体检者为研究对象，对肝纤维化及肝硬化患者以恩替卡韦抗病毒，分别于纳入研究当日、24周、48周检测所有对象肝功能、脂联素水平、肝纤四项。比较各组脂联素水平；评价脂联素与AST/ALT、TBA、肝纤维化指标的相关性；单独以肝纤维化及肝硬化患者为研究对象，将48周时肝纤维化得到改善患者纳为改善组，其余患者纳为未改善组，对比血清脂联素水平。结果①各时点对比，血清脂联素水平均呈健康体检者<肝纤维化组<肝硬化组，组间差异均有统计学意义(P<0.05)；②脂联素水平与AST/ALT、TBA、PCⅢ、LN、CⅣ、HA均呈正相关(P<0.05)；③改善组血清脂联素水平明显低于对照组(P<0.05)。结论血清脂联素水平随肝纤维化、肝硬化病程发展而上升；脂联素水平与肝功能恶化程度、肝纤四项均有明显相关性；患者若接受抗病毒治疗，脂联素水平将显著下降。

脂联素；乙型肝炎病毒；肝纤维化；相关性

我国属于乙型肝炎病毒感染高发区。据调查，我国每年约有2.1%的慢性乙型肝炎患者向肝硬化发展[1]。在乙肝发展至肝硬化过程中一定会经历肝纤维化，因此在慢性乙肝治疗中需注重抗纤维化治疗。脂联素是由脂肪细胞分泌的一种细胞因子，其生物学作用广泛，在动脉粥样硬化、糖尿病等疾病的发生发展过程中均有参与。最新研究发现，脂联素可对肝纤维化予以有效抑制，但是鲜有学者研究脂联素与慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的相关性。本文现主要通过ELLSA与免疫组织化学法对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化程度不一的患者进行脂联素检测，探讨脂联素与慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的相关性，将详细情况报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年2月至2014年2月东莞市塘厦医院收治的60例慢性乙型病毒性肝炎患者，均排除其他类型肝炎病毒感染，肝硬化及肝纤维化诊断参考《病毒性肝炎防治方案》相关标准确定。其中肝纤维化组30例，男18例，女12例，年龄为29～57岁，平均(41.5±6.2)岁；肝硬化组30例，男17例，女13例，年龄为39～67岁，平均(46.2±5.8)岁。健康体检对象均接受血清免疫学检查，证实不存在任何类型的肝炎病毒感染，肝功能处于正常状态，排除其他系统疾病患者，共30例，男17例，女13例，年龄为22～47岁，平均(34.1±6.3)岁。

1.2治疗方法肝纤维化组及肝硬化组患者纳为研究对象后立即开展抗病毒治疗，药物为恩替卡韦(正大天晴制药有限公司生产，0.5 mg/片)，1次/d，空腹服用，持续应用48周。

1.3检查项目所有对象分别于纳为研究当日、24周、48周时检测下列指标：①肝功能指标，包括血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆汁酸(TBA)，相关试剂盒均购自上海海军医学研究所；②血清肝纤维化指标，包括透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层粘蛋白(LN)，相关试剂盒均购自武汉博士德；③脂联素水平，空腹12 h后抽取静脉血5 ml，收集后标记好，使用离心机行离心处理，转速为3 000 rpm，时间为10 min，血清分离后于-80 ℃保存，现用现取，防止反复冻融。检测患者血清脂联素水平，抗体为鼠抗人单克隆抗体，操作时需严格遵循说明书；④肝脾B超指标。

1.4研究方法首先对比各组患者脂联素第0周、第24周、第48周脂联素水平，明确肝硬化不同阶段脂联素差异；随后以上述270组数据为对象，评价脂联素水平与AST/ALT、TBA、PCⅢ、LN、CⅣ、HA相关性，明确脂联素检测对反映肝脏病变程度的可行性；最后以肝硬化及肝纤维化组为对象，以第48周检测结果为依据，将患者划分为改善组与未改善组，对比脂联素水平，明确脂联素反映诊治效果的价值。改善标准：HA下降60%以上，或者其他3项(PCⅢ、LN、CⅣ)肝纤维化指标中至少2项下降60%以上；肝门脉主干内径恢复正常或接近正常，或脾脏缩小。

2　结果

2.13组患者脂联素多时点对比各时刻脂联素水平均为肝硬化组>肝纤维化组>健康体检组，两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；组内多时点对比，肝硬化组及肝纤维化组随时间延续，脂联素水平均有明显下降(P<0.05)。见表1。

2.2脂联素与肝功能及肝纤维化指标相关性分析汇总90例对象、3个时点所有数据共270组，行相关性分析。脂联素与AST/ALT、TBA、PCⅢ、LN、CⅣ、HA均呈正相关(P<0.05)，见表2。

表1　3组患者脂联素多时点比较

表2　脂联素与肝功能及肝纤维化指标的相关性

2.3脂联素以60例肝纤维化及肝硬化患者为研究对象，改善组21例、未改善组39例，脂联素治疗前后对比见表3。改善组在第48周时脂联素水平降低更明显。

表3　两组患者治疗前后脂联素水平比较±s，μg/ml)

3　讨论

乙型肝炎病毒感染当前已成为全球性卫生问题。据调查，每年死于乙肝病毒感染后的肝功能衰竭、肝硬化及肝细胞癌的人数为100万[3]。慢性乙肝逐渐向肝硬化发展时需经过肝纤维化，肝纤维化则为肝脏遭受毒素、病毒、自身免疫及酒精等多种因素影响导致细胞外基质(ECM)增生过度与沉积异常后诱发的肝脏功能与结构异常的病理改变，可向肝硬化发展，对患者生命健康构成严重威胁。当前肝纤维化核心为肝星状细胞(HCS)活化与增殖后致使ECM沉积过度。HCS于静止期会受到诸多因素影响而被激活与增殖，增加ECM合成与分泌，减少降解，最终集聚后诱发肝纤维化。

脂联素组成为氨基酸残基244个，主要分泌自人体脂肪细胞，在血液中循环时主要采用内分泌方式，对能量稳态、脂肪与葡萄糖代谢以及抵抗炎症反应等生理过程进行调节。近年来研究表面，脂联素可抑制肝纤维化，高分子质量多聚体为其主要活性形式[4]。脂联素生物学效应的发挥需要与受体结合，脂联素结合受体后主要对AMP激酶进行活化或者激活p38MAPK，进而在动脉粥样硬化抵抗、免疫调节、胰岛素抵抗、降血脂及抗炎等方面起效。诸多研究证实，脂联素可有效保护肝脏，修复损伤，抗纤维化[5-6]。随着肝脏病情改变，脂联素也会相应改变。在本研究中，肝硬化组脂联素明显高于肝纤维化组，并明显高于健康体检组(P<0.05)，亦可证实这一观点。而国内外学者经研究发现，将小鼠脂联素基因敲除后采用四氯化碳刺激，相较于同等环境下野生小鼠，前者肝纤维化明显，可采用外源性脂联素明显改善其纤维化进展[7]。此外，脂联素结合于受体可对受到血小板生长因子诱导的HSCs迁移与增殖进行抑制，降低结缔组织生长因子及转化生长因子的表达，进而抑制肝纤维化[8]。

核苷类似物治疗研究表明，肝组织学表现可在抗病毒作用下明显改善[9]。对慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化患者采用抗病毒治疗可促使血清脂联素水平明显下降，与肝纤维化持续进展的患者相比，肝纤维化分级下降的患者脂联素水平有较大下降幅度[10]，这说明其脂联素也许正在被清除。在本研究中，60例患者接受抗病毒药物治疗后，21例病情明显改善，脂联素水平降低(8.3±1.8)μg/ml。因此，对于慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化患者而言，脂联素不仅可称为标记物，还能够对筛选肝硬化患者起到一定作用，同时还可作为抗病毒治疗疗效评估指标。

总而言之，对于慢性乙型肝炎病毒感染患者而言脂联素在肝纤维化进展中作用较大，而脂联素水平与患者肝纤维化分级呈正相关。抗病毒治疗可降低脂联素水平并对肝组织学分级予以有效改善。

[1]陈万琼,阳惠湘.脂联素与慢性乙型肝炎病毒感染肝纤维化发生发展的关系[J].医学临床研究,2012,29(4):650-651,654.

[2]丁岗强,康谊,刘俊平,等.脂联素与慢性乙型肝炎病毒感染肝纤维化的相关性[J].实用临床医药杂志,2014,(15):145-147.

[3]张贵利,李强,李友生,等.慢性乙型肝炎患者血清脂联素水平与肝功能及相关因素的关系[J].临床肝胆病杂志,2010,26(2):184-186.

[4]黄元亮.慢性乙型肝炎患者血清脂联素水平及其临床意义[J].中国医药导报,2012,9(27):60-61.

[5]龙骏,林世德,苏毅,等.慢性乙型肝炎患者血清脂联素水平与肝纤维化、炎症程度的相关性研究[J].中国现代医学杂志,2011,21(20):2392-2395.

[6]李强,张贵利,李友生,等.慢性乙型肝炎患者α-干扰素治疗前后血清脂联素水平的变化[J].临床消化病杂志,2012,24(1):32-34.

[7]沈晟晖,袁向亮,殷于磊,等.实验性肝纤维化大鼠脂联素及其受体2的表达[J].临床和实验医学杂志,2012,11(13):999-1001.

[8]袁聪,郑城婷,许保,等.瘦素、脂联素和抵抗素在肝纤维化中的研究进展[J].世界华人消化杂志,2010,18(2):149-154.

[9]龙骏,林世德,苏毅,等.慢性乙型肝炎患者血清脂联素水平与肝纤维化、炎症程度的相关性研究[J].中国现代医学杂志,2011,21(20):2392-2395.

[10]王美娟,马红.脂联素在肝纤维化发生中的作用[J].临床肝胆病杂志,2011,27(3):321-324.

·临床研究·

Correlation between adiponectin and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B

Zhan Jianfeng, Ruan Qingrong, Shao Jinhuan

(TangxiaHospitalofDongguanCity,Dongguan523710,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between adiponectin and liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. MethodsTotally 30 cases of patients with hepatic fibrosis, 30 patients with cirrhosis and 30 healthy subjects were enrolled in the study. Liver fibrosis and cirrhosis patients accepted antiviral therapy with entecavir. All subjects were included in the study on the same day, 24 weeks, 48 weeks to detect all objects of liver function, serum adiponectin levels and hepatic fibrosis.The correlation between adiponectin and AST/ALT, TBA, and liver fibrosis indexes were compared between the groups. The patients with hepatic fibrosis and cirrhosis were divide into improvement group and non-improvement group and the serum adiponectin levels were compared. Results①At different time points, the levels of serum adiponectin was highest in healthy people,followed by hepatic fibrosis group and hepatic cirrhosis., and the difference was statistically significant (P<0.05); ②Adiponectin levels were positively correlated with AST/ALT, TBA, PC, LN, CⅣ, and HA (P<0.05); ③The serum adiponectin level in the improvement group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). ConclusionThe level of serum adiponectin is increased with the development of hepatic fibrosis and cirrhosis; adiponectin levels are significantly correlated with the degree of deterioration of liver function and liver fibrosis, and the level of adiponectin is significantly decreased in patients who receive antiviral therapy.

adiponectin; chronic hepatitis B virus; liver fibrosis; correlation

R 512.6+2

10.3969/j.issn.1004-437X.2016.07.010

2016-01-27)