多西他赛或奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究

高　宏

(陕西省榆林市第二医院，陕西 榆林 719000)



多西他赛或奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究

高宏

(陕西省榆林市第二医院，陕西 榆林 719000)

[摘要]目的探讨多西他赛或奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)的以及三药联用了种化疗方案一线治疗晚期胃癌患者的近、远期疗效及不良反应。方法116例晚期胃癌患者分为A、B、C 3组，A组40例，采用多西他赛联合5-Fu的化疗方案；B组39例，采用奥沙利铂联合5-Fu的化疗方案；C组37例，采用多西他赛、奥沙利铂联合5-Fu的三联化疗方案。3组均接受至少2个周期的化疗，且治疗2周后评定近期疗效，同时评估临床受益反应及化疗相关不良反应，患者均随访至化疗结束后1年。结果客观缓解率和疾病控制率比较，A、B 2组差异无统计学意义(P均>0.05)，C组与A、B 2组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。3组的疾病稳定持续时间、1年无不良事件生存期和生存率分别比较，C组略优于A、B 2组，但差异无统计学意义(P均>0.05)。CBR评价有效者，3组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。A组主要为骨髓抑制，B组为肾毒性，2组不良反应比较无统计学差异(P均>0.05)，C组骨髓抑制均明显高于其余2组(P<0.05)，其他不良反应比较无差异。结论三联化疗方案虽能获得显著短期疗效获益，但具有较大毒性，且未见显著性长期疗效获益，患者均可耐受，故应根据不同晚期胃癌患者的个体状况合理选择化疗方案。

[关键词]多西他赛；奥沙利铂；5-氟尿嘧啶；晚期胃癌

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。目前其5年生存率约为20%，且不化疗患者的中位生存期仅3～4个月，化疗可延长患者生存期，但目前晚期胃癌患者的预后仍很差。尽管以蒽环类为主化疗方案是美国NCCN指南的1类推荐，但由于其心脏毒性限制了其临床广泛应用；5-氟尿嘧啶(5-Fu)作为公认的消化道恶性肿瘤化疗药物，再加上多西他赛和奥沙利铂等近年来在胃癌化疗中广泛应用，目前主要采用2种或3种药物联合化疗，但尚无标准方案。因此，本研究探讨了以多西他赛和/或奥沙利铂联合5-Fu的化疗方案一线治疗116例晚期胃癌的近、远期疗效，并对3种方案的安全性进行评价，为晚期胃癌患者的化疗方案选择及应用提供临床依据。

1临床资料

1.1一般资料收集2009年4月—2014年3月本院消化科收治的胃癌患者共计116例，均结合影像学或细胞学检查明确诊断，且均未发生远处转移、术后复发和不能接受手术的晚期患者，但具有影像学可评价疗效的病灶区域。其中男76例，女40例；年龄42～73(58.1±13.0)岁；原发贲门44例，胃窦41例，胃体31例；其中溃疡型70例，隆起型46例；管状腺癌89例，其他组织学类型(含黏液腺癌和印戒细胞癌)27例；其中腹腔淋巴结转移99例次，肝转移60例次，肺转移42例次，其他部位转移(含锁骨上淋巴结、盆腔和骨转移)35例次；单一部位转移39例，2个以上部位转移77例。患者KPS评分60～80分，且预期生存期≥3个月。依据最终接受的化疗方案不同分为A、B、C共3组。3组基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。所有纳入患者对研究知情同意并签署知情同意书。

表1　3组晚期胃癌患者的临床基线资料比较

1.2治疗方法A组采用多西他赛联合5-Fu的双联化疗方案：多西他赛75 mg/m2，静滴3 h，第1天，使用前严格按照说明书进行预处理(为防止发生变态反应，治疗前30 min静推地塞米松20 mg，肌注苯海拉明40 mg，并给予心电监护)；5-Fu 500 mg/m2，24 h持续输注，第1—5天，每21 d为1个周期。B组采用奥沙利铂联合5-Fu的双联化疗方案：奥沙利铂85 mg/m2，静滴2 h，第1，15天； 5-Fu 500 mg/m2，24 h持续输注，第1—5天，每21 d为1个周期。C组采用多西他赛、奥沙利铂和5-Fu的三联化疗方案：多西他赛75 mg/m2，静滴3 h，第1天；奥沙利铂100 mg/m2，静滴3 h，第2天；5-Fu 500 mg/m2，24 h持续输注，第2—6天，每21 d为1个周期。3组患者按照各自方案应用至少2个周期。化疗前给予格拉司琼静滴以止吐治疗，同时给予患者水化等支持治疗。若患者白细胞计数≤2×109L-1或血小板计数≤75×109L-1延迟化疗，并相应给予升白药物等对症治疗，且不会超过2周。

1.3观察指标及疗效评价3组患者均在治疗2个化疗周期后评定1次近期疗效。本研究按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECISTv1.0)判定不同化疗方案的疗效，主要观察指标：客观有效率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)；疾病控制率(DCR)=客观反应率(ORR)+病变稳定率(SD)。随访3组疾病稳定持续时间、1年无不良事件生存期和生存率，其中生存期是指从接受化疗开始至肿瘤性死亡或随访终止事件(肿瘤进展)的时间。临床受益反应(CBR)包括疼痛评分或镇痛药的用量、KPS评分和体质量增加3项指标，有1项或其他2项稳定为有效，3项均稳定则为稳定，而有1项无效则视为无效。不良反应按药物不良反应分类分级(common terminology criteria for adverse events，CTCAEv3.0)共分为0～Ⅳ级，并密切观察比较3种化疗方案的不良的毒副反应。

2结果

2.13种化疗方案的近期疗效评价116例晚期胃癌患者在接受不同化疗方案2个周期后同时进行了疗效评价。ORR和DCR比较， A、B 2组差异无统计学意义(P均>0.05)，而C组与A、B 2组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2　3种化疗方案的近期疗效比较　例(%)

注：①与A组比较，P<0.05；②与B组比较，P<0.05。

2.23种化疗方案的远期疗效评价116例晚期胃癌患者均成功获得为期1年的临床预后随访，无失访者，随访率达100%。A、B、C 3组患者的疾病稳定持续时间分别为(7.3±2.5)个月、(7.8±2.6)个月和(8.5±2.8)个月，C组优于A、B 2组，但3组间差异无统计学意义(P均>0.05)；A组的1年无不良事件生存期和生存率分别为(6.6±0.6)个月和25.0%，B组分别为(6.8±0.6)个月和25.6%，C组为(8.2±0.6)个月和37.8%，C组均优于A、B 2组，但差异用Log-rank检验两两比较均无统计学意义(P均>0.05)，C组患者与A组间的生存曲线比较见图1。

图1　A组和C组的1年无不良事件生存曲线比较

2.3临床受益反应(CBR)评估3组CBR评价有效者主要是疼痛缓解，化疗后KPS评分和体质量无明显增加。其中A组CBR评价有效者15例(37.5%)；B组有效者16例(41.0%)；C组有效者18例(46.2%)，3组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.4化疗相关不良反应情况3组比较在胃肠道反应、脱发、口腔黏膜炎和肝毒性等不良反应方面差异无统计学意义(P均>0.05)。A组骨髓抑制作用比B组发生率高，其中白细胞和中性粒细胞减少比较差异有统计学意义(P均<0.05)，B组肾毒性发生率明显高于A组(P<0.05)，但A、B 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；而C组化疗不良反应总发生率显著高于A、B 2组(P均<0.05)，尤其是C组骨髓抑制作用显著性高于A组(P<0.05)，见表3。3组均无因化疗不良反应终止治疗，且无化疗相关性死亡患者出现。

表3　3组化疗相关不良反应比较　例(%)

注：①与B组比较，P<0.05；②与A组比较，P<0.05。

3讨论

目前对于不可切除、术后复发或转移的晚期胃癌患者，主要治疗手段是以化疗为主的综合治疗，但未确立一线化疗的标准方案[1]。因此，寻找和研究针对晚期胃癌患者的高效、低毒全身化疗方案是临床面临的重要课题。

5-Fu是消化系统肿瘤化疗的基础用药，已得到了广泛的临床应用。多西他赛是一种半合成的紫杉醇类药物，与紫杉醇一样可与游离微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成微管并抑制其解聚，使微管蛋白数量减少，进而抑制肿瘤细胞有丝分裂，但因多西他赛溶解性优于紫杉醇，且易被细胞摄取并滞留，故其抗肿瘤活性高于紫杉醇，再者多西他赛的促微管装配、抑制微管解聚和与微管结合的亲和力均是紫杉醇的2倍，尤为重要的是其具有放射增敏作用，且具有抗侵袭、转移等作用[2]。已有研究发现，含紫杉醇类的化疗方案治疗晚期胃癌的客观有效率为33%～58%，中位疾病进展时间4.8～9.0个月，中位生存期7.5～14.0个月[3]。本研究发现，多西他赛联合5-Fu方案的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为42.5%和67.5%，疾病稳定持续时间为(7.3±2.5)个月，1年无不良事件生存期为(6.6±0.6)个月，因此并未见多西他赛在抗肿瘤方面优于紫杉醇，尚待进一步研究证实。奥沙利铂是第三代铂类化疗药物，活化后的DACH环和铂与肿瘤细胞DNA形成铂-DNA复合体，进而阻止DNA复制及转录，引起周期非特异性死亡。近年来奥沙利铂与5-Fu的联合方案在晚期胃癌治疗中的疗效也得到证实[4]。有资料报道，其治疗晚期或转移性胃癌的客观有效率为34%～54%，中位疾病进展时间4.3～6.5个月，中位生存期6.4～11.4个月[5]，与紫杉醇与5-Fu疗效相当，本研究也发现了2种方案在近期和远期疗效等方面比较差异无统计学意义，但发现紫杉醇方案有更强的骨髓抑制作用，而奥沙利铂可能有较强的肾毒性，提示了临床中对此两种方案支持治疗方面的侧重点。

近年来，在临床试验中发现三联化疗方案治疗晚期胃癌的疗效要优于两药或单药方案，但是毒性反应较高。REAL-2[6]、Ⅱ期SAKK[7]和Ⅲ期V325[8]研究等提示并在NCCN指南中将“阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶”及其改良方案作为1级推荐用于胃癌化疗，“多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶”及其改良方案也作为2B级推荐，且Ⅲ～Ⅳ度的中性粒细胞减少等在奥沙利铂组中少见[9]。本研究通过对多西他赛、奥沙利铂和5-Fu的三联化疗方案研究后发现，虽然2周内的近期疗效得到明显提高，但是在1年远期疗效方面并未见明显改善，且可能增加了患者的化疗相关不良反应，增加了患者的负担，所以有待进一步多中心、大样本临床研究证实，但是这提示了应根据不同晚期胃癌患者的个体状况合理选择化疗方案。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.032

[中图分类号]R735.2

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)21-2365-03

[收稿日期]2015-12-20