4-乙酰氨基苯酚的合成工艺研究

周石洋，陈　玲，杨善彬*

(1.重庆师范大学 化学学院，重庆　401331；2.重庆市垫江第二中学，重庆　408318)



4-乙酰氨基苯酚的合成工艺研究

周石洋1，陈玲2，杨善彬1*

(1.重庆师范大学 化学学院，重庆401331；2.重庆市垫江第二中学，重庆408318)

摘要：以4-氯苯酚为原料，经中和、乙酰化和酸化三步合成4-乙酰氨基苯酚。探讨了中和反应中氢氧化钠用量、反应温度和反应时间对4-氯苯酚钠产率的影响，以及乙酰化反应中乙酰胺用量、催化剂AlCl3用量、反应温度和反应时间对4-乙酰氨基苯酚产率的影响。在较优条件下，总产率达93.9%。

关键词：4-氯苯酚；产率；4-乙酰氨基苯酚

0引言

4-乙酰氨基苯酚为白色结晶性粉末，易溶于甲苯、乙醚、丙酮和热水，难溶于冷水，不溶于石油醚及苯，无气味，味苦[1,2]。4-乙酰氨基苯酚，是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。另外4-乙酰氨基酚也是有机合成中间体，过氧化氢的稳定剂，照相化学药品。目前国内外有关4-乙酰氨基苯酚合成方法报道有很多，如以对硝基苯酚为原料合成、以对氨基酚为原料，经乙酰化合成[3-9]等等。但这些合成方法不是存在合成产率低就是存在操作不便等缺点。因此寻找一种新的合成方法很有必要，结合了国内外合成4-乙酰氨基苯酚相关文献[10-12]，得到了以4-氯苯酚为原料，经中和、乙酰化和酸化反应合成4-乙酰氨基苯酚[13-15]。该合成方法原料便宜，操作简单，其合成产率到93.9%，纯度99.3%。其合成路线如下：

1实验部分

1.1仪器和试剂

MPA100熔点分析仪(北京金先锋光电科技有限公司)；YL9300高效液相色谱仪(托摩根生物科技有限公司)；YL2000 FTIR红外光谱仪(托摩根生物科技有限公司)；500MHz核磁共振仪(牛津仪器)。试剂或溶剂均为市售的分析纯或化学纯。

1.24-氯苯酚钠的合成

向三口烧瓶中加入4-氯苯酚12.8g、NaOH4.8g和溶剂甲苯30mL。开启冷却水，并不断搅拌，加热升温反应。反应过程中不断蒸出反应产生的水，当没有水馏出时，进行减压蒸馏，将溶剂甲苯从反应体系中蒸馏出去，得到粗4-氯苯酚钠。将粗4-氯苯酚钠溶解到无水乙醚中，充分溶解后过滤，滤液干燥，除去乙醚，得到纯4-氯苯酚钠14.6g，产率97.3%，m.p. 157～159℃(文献[1]值155～159℃)，纯度99.3%。IR(KBr，ν/cm-1)：3 612，1 880，1 554，1 403，882，616cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)；δ：6.76～7.17(m，4H，Ph-H)，13C NMR(CD3OD)，δ：163.82，130.08，122.21，119.94。

1.34-乙酰氨基苯酚的合成

向三口烧瓶中加入上步合成的4-氯苯酚钠14.6g、乙酰胺6.9g、研磨好的催化剂AlCl313.3g和溶剂甲苯30mL。安装好回流装置、滴液漏斗等，加热升温反应。反应过程中不断蒸出反应产生的HCl气体，当没有HCl气体馏出时，将反应液冷却至室温。再用滴液漏斗加入盐酸溶液，并不断搅拌。将反应液置于冰水浴中冷却，会有白色晶体析出，常压抽滤，得到粗4-乙酰氨基苯酚。将粗4-乙酰氨基苯酚溶解到无水乙醚中，充分溶解后过滤，滤液干燥，除去乙醚，得到纯4-乙酰氨基苯酚14.2g，产率96.5%，m.p. 170～172℃(文献[1]值165～170℃)，纯度99.4%。IR(KBr，ν/cm-1)：3 129，2 926，2 820，1 604，1 032，949，648cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：6.67～7.76(m，4H，Ph-H)，2.02(s,3H,CH3)；13C NMR(CD3OD)，δ：168.40，154.12，130.90，120.80，115.40，23.98。

2结果与讨论

2.14-氯苯酚钠的合成

2.1.1氢氧化钠用量对4-氯苯酚钠合成的影响

在有机溶剂甲苯的存在下，利用4-氯苯酚同氢氧化钠溶液直接反应制备4-氯苯酚钠。实验过程中在其他条件不变的情况下，选取了氢氧化钠与4-氯苯酚的摩尔比分别为1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1，得到不同摩尔比对4-氯苯酚钠合成的产率的影响，见表1。

表1　氢氧化钠用量对4-氯苯酚钠产率的影响

由表1可以看出，随着氢氧化钠用的增加产率不断升高，当氢氧化钠与4-氯苯酚的摩尔比为1.2∶1时，其产率最高。随之再进一步增加氢氧化钠用量产率基本趋于平行，没有什么变化。为了控制合成成本，一般控制用量在1.2∶1即可。

2.1.2反应温度对4-氯苯酚钠合成的影响

实验过程中在其他条件不变的情况下，选取了反应温度分别为70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃，得到不同反应温度对4-氯苯酚钠合成的产率的影响，见图1。

图1　反应温度对4-氯苯酚钠合成的影响Fig.1　Effect of the reaction temperature on the yield of 4-chlorophenol sodium

图2　反应时间对4-氯苯酚钠合成的影响Fig.2　Effect of the reaction time on the yield of 4-chlorophenol sodium

由图1可以看出，反应刚开始随着反应温度升高，其产率不断升高，当反应温度达到100℃时，其产率达到最大值，进一步提升反应温度，其产率反而下降，这主要由于温度过高会发生一系列副反应，因此导致反应产率的下降。为了达到最大的合成产率，一般控制反应温度在100℃左右。

2.1.3反应时间对4-氯苯酚钠合成的影响

实验过程中在其他条件不变的情况下，选取了反应时间分别为30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min，得到不同反应时间对4-氯苯酚钠合成的产率的影响，见图2。

由图2可以看出，随着反应的进行产率不断提升，但反应进行到60min时，其反应产率达到最大值。继续延长反应时间产率反而下降，同样也是因为反应时间过长会导致一系列副反应的发生，从而降低了产率。为了达到合成的最优值，合成时间控制60min即可。

2.24-乙酰氨基苯酚的合成

2.2.1乙酰胺用量对4-乙酰氨基苯酚合成的影响

实验过程中在其他条件不变的情况下，选取了乙酰胺与4-氯苯酚钠的摩尔比分别为1∶1、1.1∶1、1.2∶1、1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1，得到不同摩尔比对4-乙酰氨基苯酚合成的产率的影响，见表2。

表2　乙酰胺用量对4-乙酰氨基苯酚合成的影响

由表2可以看出，乙酰胺的用量增加会提升合成产率，但乙酰与4-氯苯酚钠摩尔比为1.2∶1时，其产率达到最大值。继续增加乙酰胺的用量，产率却降低，主要是过量的乙酰胺会取代苯环上的氢原子而发生许多副反应，从而导致产率的下降。为了让反应充分进行，控制其摩尔比为1.2∶1即可。

2.2.2催化剂AlCl3用量对4-乙酰氨基苯酚合成的影响

实验过程中在其他条件不变的情况下，选取了催化剂AlCl3(反应底物mol%)用量分别为7mol%、8mol%、9mol%、10mol%、11mol%、12mol%，得到催化剂用对4-乙酰氨基苯酚合成的产率的影响，见表3。

表3　催化剂AlCl3用量对4-乙酰氨基苯酚合成的影响

由表3可以看出，随着催化剂使用量的增加，其反应产率进一步的提升。当催化剂AlCl3用量为反应底物的10mol%时，其合成产率达到最大值。再进一步增加催化剂用量，其产率反而降低，这主要是由于过量的三氧化铝能把反应底物4-氯苯酚钠给包裹起来，减少了反应底物的量，从而导致产率的降低。在合成过程中实验选用催化剂AlCl3用量为10mol%即可。

2.2.3反应温度对4-乙酰氨基苯酚合成的影响

在其他条件不变情况下，实验过程中，选取反应温度分别为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃，得到不同反应温度对4-乙酰氨基苯酚合成的产率的影响，见图3。

由图3可以看出，随着反应温度的升高，其合成产率不断升高，当反应温度达到90℃时，其合成产率达到最大值。进一步提升反应温度，其产率反而下降，这主要由于温度过高会发生一系列副反应，因此导致反应产率的下降。为了达到最大的合成产率，一般控制反应温度在90℃左右。

图3　反应温度对4-乙酰氨基苯酚合成的影响Fig.3　Effect of the reaction temperature on the yield of 4-acetamino phenol

2.2.4反应时间对4-乙酰氨基苯酚合成的影响

在其他条件不变情况下，实验过程中，选取反应时间分别为0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h，得到不同反应时间对4-乙酰氨基苯酚合成的产率的影响，见图4。

由图4可以看出，随着反应的进行产率不断提升，但反应进行到2.0h时，其反应产率达到最大值。继续延长反应时间产率反而下降，同样也是因为反应时间过长会导致一系列副反应的发生，从而降低了产率。为了达到合成的最优值，合成时间控制2.0h即可。

图4　反应时间对4-乙酰氨基苯酚合成的影响Fig.4　Effect of the reaction time on the yield of 4-acetamino phenol

3结论

以4-氯苯酚为原料，经中和、乙酰化和酸化三步反应合成4-乙酰氨基苯酚。中和化反应的最佳条件为：氢氧化钠与4-氯苯酚摩尔比为1.2∶1.0、反应温度为100℃和反应时间为60min。乙酰化反应的最佳条件为：催化剂AlCl3用量为反应底物摩尔比的10mol%、反应温度为90℃和反应时间为2.0h。在较优条件下，4-乙酰氨基苯酚的产率可达93.9%。为工业化大规模生产提供了一种新的合成4-乙酰氨基苯酚工艺。

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文章编号：1004—5570(2016)01-0065-04

收稿日期：2015-08-31

作者简介：周石洋(1986-)，男，硕士研究生，化学技师，研究方向：药物合成，E-mail：zhoushiyang520@126.com. *通讯作者：杨善彬(1963-)，男，教授，博士，研究方向：制药工程，E-mail:shanbiny@126.com.

中图分类号：O622.6

文献标识码：A

Synthesis of 4-acetamino phenol

ZHOU Shiyang1, CHEN Ling2, YANG Shanbin1*

(1.College of Chemisity, Chongqing Normal University, Chongqing 401331, China; 2.Chongqing City,the Second Middle School of Dianjiang, Chongqing 408318, China)

Abstract:Using 4-chlorophenol as raw material,through neutralization,acetylation and acidification reaction, 4-acetamino phenol was synthesized. Through a series of experiments, in the neutralization reaction, effect of the amount of the sodium hydroxide and reaction temperature and reaction time a on the yield of 4-chlorophenol sodium were investigated. In the acetylation reaction,the amount of the ace amide and catalyst AlCl3and reaction temperature and reaction time had alsobeen studied the effect on the yield of 4-acetamino phenol. At the optimized condition, the total yield was reached to 93.1%.

Key words:4- chlorophenol; yield; 4-acetamino phenol