三烯胺催化2,5-二烯酮的远端不对称Mannich反应

韦学振, 周　志, 杜　玮

(四川大学 华西药学院，四川 成都 　610041)



·研究论文·

三烯胺催化2,5-二烯酮的远端不对称Mannich反应

韦学振, 周志, 杜玮*

(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

摘要：利用三烯胺机制活化环状2,5-二烯酮，对远端的不对称Mannich反应进行研究。用手性伯胺催化环状2,5-二烯酮原位生成三烯胺中间体，与苯甲醛和苯胺经三组分一锅法反应获得了7个新型的远端不对称Mannich加成产物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。在最佳反应条件下，收率达87%，对映选择性达78%。

关键词：三烯胺; 环状2,5-二烯酮; 一锅法; 远端不对称Mannich反应; 合成

不对称插烯Mannich反应是一种常用生成C—C键合成手性含氮化合物的方法[1]，而由远端活化以及手性控制一直以来是不对称合成领域的一项挑战[2]，因此虽然关于插烯不对称Mannich反应也有报道[3]，但通常是通过金属或者Lewis酸来催化[4]。2011年我们小组和丹麦Jørgensen小组首次报道了手性小分子通过形成三烯胺中间体提高HOMO的策略，活化二烯醛发生不对称反应[5]，并取得较好的对映选择性和非对映选择性。自此后，三烯胺催化机制成为了能够使实现远端官能团化的重要手段。最近Tirndade小组[6]报道了采用三烯胺活化方式成功实现了5-位取代呋喃的ε-位的不对称Mannich反应，但是手性控制不好而且底物扩展性很差。随后，本课题组和其他课题组采用该活化策略成功实现了多种非连续的醛或酮的远端不对称官能团化并取得了较好的结果[7-8]。

在以上研究基础上，本文利用三烯胺机制活化环状2,5-二烯酮，对远端的不对称Mannich反应进行研究。通过手性伯胺(C1)催化剂，催化取代环状2,5-二烯酮(1a和1g)原位生成三烯胺中间体，与芳基甲醛(2a～2e)和芳胺(3a, 3e和3f)的三组分一锅法反应获得了7个新型的远端不对称Mannich加成产物(4a～4g, Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)表征。并对反应条件进行了优化，在最佳反应条件下，收率达87%，对映选择性达78%。对该反应产物进行衍生化，获得了含有吡咯环的复杂结构化合物。

Scheme 1

1实验部分

1.1仪器与试剂

Bruker AC-E400型或UNITY Varian-INOVA-400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Waters 1525型高效液相色谱仪(色谱柱：Daicel chiralpak OD柱或Daicel chiralpak AD柱,流动相：A=n-hexane/i-PrOH,流速：1.0 mL·min-1,监测波长：254 nm)。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 4a～4g的合成通法

在反应瓶中依次加入1 0.2 mmol， 2 0.1 mmol， 3 0.1 mmol， C1 20 mol%，酸A4 40 mol%和4Å分子筛(15 mg)的乙醚(1 mL)溶液，搅拌下于10 ℃反应(TLC监测)。经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)纯化得4a～4g。

(2) 4b的衍生化

2结果和讨论

2.1反应条件优化

在对4a～4g合成之前，本文以4a的合成为模板反应，分别从催化剂(C1～C4， Chart 1)、添加剂(A1～A4, Chart 1)、溶剂和反应温度等方面对反应条件进行了优化，结果见表1。

Chart 1

Scheme 2

No.a溶剂催化剂酸时间/h收率/%aee/%b1tolueneC1A13685652tolueneC2A13670-663tolueneC3A13656654tolueneC4A1367005tolueneC1A23680476tolueneC1A33675627tolueneC1A43685688ctolueneC1A47280709ctolueneC1A480817010cCHCl3C1A472567311cEt2OC1A472787312c,dEt2OC1A472827213c,eEt2OC1A4728472

*除特殊说明外，1a 0.2 mmol，反应温度35 ℃，其余反应条件同1.2(1)；a分离收率;bHPLC使用手性柱子分离;c于10 ℃反应;d4Å分子筛10 mg;e4Å分子筛15 mg。

由表1可见，当以金鸡纳碱衍生物(C1～C3)为催化剂时，反应能正常进行;而使用手性硫脲类催化剂C4时，反应无手性控制，得到了消旋产物。对于酸性添加剂，苯甲酸系列衍生物对反应对映选择性控制无明显影响，只有苯甘氨酸衍生所得酸A4对产物的手性控制略有提高。经过条件筛选发现，反应温度为10 ℃时反应时间及产物的对映选择性控制较好，而反应溶剂只有醚类溶剂能取得较好结果。最后发现在No.13反应条件下，4a取得较好收率以及中等的对映选择性，因此最优反应条件为：1a 0.2 mmol， 2a 0.1 mmol， 3a 0.1 mmol， C1 20 mol%， 4Å分子筛15 mg， A4 40 mol%， 在1 mL乙醚中于10 ℃反应。

2.2底物拓展

在最佳反应条件下，对反应底物进行了扩展，成功合成了7个新型远端不对称Mannich加成产物4a～4g，获得了中等的对映选择性和较好的收率。实验结果表明：不同取代的环状2,5-二烯酮反应活性均较好。芳香醛的苯环上引入给电子基团时，反应能很好地进行；当在苯环上引入吸电子基团时，反应活性和手性控制均有所下降，同样一些芳香杂环醛类也能很好适应该反应。当在芳香胺苯环上引入吸电子基团时反应活性和对映选择性均有不同程度提升，当引入给电子基团时，反应活性则降低。

2.3产物衍生化

将插烯加成产物4b进一步与亚硝基苯反应获得了含有四氢吲哚骨架的化合物5(Scheme 2)，反应前后其手性保持不变，该骨架存在于许多具有生物活性的化合物[9-10]，为该类天然产物的合成提供了一种简单的合成方法。

3结论

通过三烯胺催化机制，成功实现了环状2,5-二烯酮的远端不对称Mannich反应，以较高收率(87%)及中等对映选择性(78%)合成了7个新型的远端不对称Mannich加成产物及其衍生物。

这种远端的不对称反应，由于传递距离较远，不仅会导致胺对HOMO的活化作用变弱，反应活性变差，而且也会使手性控制会变得很困难，所以如何实现该远端反应的较好的手性控制依然是不对称远端官能团化一项巨大的挑战性工作。

参考文献

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收稿日期：2016-05-05

作者简介：韦学振(1990-)，男，汉族，安徽阜阳人，硕士研究生，主要从事不对称催化及手性药物合成的研究。 E-mail: 1012516482@qq.com 通信联系人： 杜玮，讲师， Tel.028-85501289, E-mail: duweiyb@scu.edu.cn

中图分类号：O623.5; O621.3

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16121

Remote Asymmetric Mannich Reaction of Cyclic 2,5-Dienones Catalyzed by Trienamine

WEI Xue-zhen，ZHOU Zhi，DU Wei*

(West China School of Pharmacy, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

Abstract：The remote asymmetric Mannich reaction has been developed in one-pot from benzaldehydes and anilines along with the cyclic 2,5-dienones through in situ generation of linear trienamine species under the catalysis of a chiral primary amine. Seven novel Mannich adducts were obtained in good yields (up to 87%) with moderate enantioselectivity(up to 78%) under the optimal conditions. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI).

Keywords：trienamine; cyclic 2,5-dienone; one-pot; remote asymmetric Mannich reaction; synthesis