埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的临床观察

金艺凤,田　静,产翠翠,汪向海,焦南林,邢　敏,陈兴无

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院　1.呼吸内科；2.病理科，安徽　芜湖　241001)



·临床医学·

埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的临床观察

金艺凤1,田静1,产翠翠1,汪向海1,焦南林2,邢敏1,陈兴无1

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院1.呼吸内科；2.病理科，安徽芜湖241001)

【摘要】目的：观察埃克替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)敏感性突变患者的疗效及毒副反应。方法：22例接受盐酸埃克替尼治疗的EGFR敏感性突变的NSCLC患者，口服埃克替尼125 mg，3次/d，持续至疾病进展或不良反应无法耐受，评价近期疗效及毒副反应。结果：22例患者中19外显子缺失突变9例，21外显子L858R点突变13例，客观缓解率59.1%，疾病控制率72.7%，中位无进展生存期7.77个月；主要不良反应为皮疹和腹泻，多为Ⅰ～Ⅱ级。结论：盐酸埃克替尼一线治疗EGFR敏感性突变的NSCLC患者疗效较好，不良反应轻。

【关键词】肺肿瘤；盐酸埃克替尼；EGFR

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.04.009

我国肺癌的发病率和病死率均居恶性肿瘤的首位[1]。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的绝大多数，且确诊时多已属晚期。近年来随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在临床的应用，因其疗效确切、安全性好、口服方便、患者耐受性好，已成为NSCLC治疗的一个重要手段。盐酸埃克替尼(Icotinib，商品名：凯美纳)是我国第一个自主知识产权的小分子靶向ERFR-TKI，与吉非替尼相比其安全性相当[2]，但不良反应小，患者耐受性好[3-4]。本研究对22例接受埃克替尼治疗的晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突变型患者进行回顾性研究，分析其疗效及不良反应，探讨临床应用价值。

1资料与方法

1.1临床资料选择2014年1月～2015年9月在弋矶山医院呼吸内科就诊的晚期NSCLC患者，共有77例患者接受盐酸埃克替尼治疗。本研究入组标准：①患者经检测为EGFR敏感型突变，包括外显子19缺失突变和21外显子L858R点突变。②ECOG(美国东部肿瘤协作组体能状态)评分≤3分。③至少有1个可测量的病灶。④入组前未进行抗肿瘤治疗(化疗、放疗)。⑤有完整的随访资料。最终纳入22例患者。

1.2EGFR突变检查方法采用扩增阻滞突变系统(amplification refractory mutation system，ARMS)检测患者的EGFR突变情况。

1.3治疗方法给予盐酸埃克替尼125 mg口服，3次/d，持续用药直至患者出现病变进展，或者不可耐受的不良反应。

1.4疗效评价埃克替尼治疗1月后进行疗效评价。疗效稳定的患者每2月接受1次胸部CT、腹部超声、头颅MRI、全身骨扫描检查进行疗效评价。如治疗过程中出现病情变化，随时复查。末次随访日期截止至2015年12月28日。疗效评价标准根据实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)[5]：完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable response，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)指CR+PR患者占全组患者的百分比；疾病控制率(disease control rate，DCR)指CR+PR+SD患者占全组患者的百分比。患者无疾病进展生存期(progression free survival，PFS)为患者自首次治疗时间至明确疾病进展的时间。

1.5不良反应按照美国NCI制定的不良反应标准评价不良反应。

1.6统计学方法采用SPSS 18.0软件分析,疗效和临床特征分析用Fisher精确检验。无进展生存期用Kaplan-Meier法计算并绘制生存曲线，Log-rank检测组间差异。均为双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1基因突变分析22例患者检测标本来源于新鲜肿瘤组织或石蜡切片。其中13例检出外显子21L858R点突变(59.1%)，9例检出外显子19缺失突变(40.9%)。

2.2一般特征本研究22例患者中20例为腺癌，1例为腺鳞癌，1例为鳞癌。病理分期：Ⅲb期9例，Ⅳ期13例，其中女性15例，男性7例；年龄45～78岁，平均(61.91±10.15)岁。22例患者均行一线治疗。患者的临床特征见表1。

2.3近期疗效分析所有患者疗效均可评价，22例患者中CR 0例，PR 13例(59.1%)，SD 3例(13.6%)，PD 6例(27.3%)。全组ORR为59.1%，DCR为72.7%。

我们对22例患者近期疗效与临床特征进行分析，结果显示女性较男性的ORR、DCR高，差异有统计学意义(P=0.007，P=0.004)，而年龄、ECOG评分、吸烟史、病理分期、EGFR突变类型的ORR、DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1临床特征与疗效分析

例数(%)ORR/%P值DCR/%P值总体22(100)59.172.7性别 男7(31.8)14.30.00728.60.004 女15(68.2)80.093.3年龄/岁 ≥659(40.9)66.70.67477.81.000 <6513(59.1)53.869.2ECOG评分 0～1分16(72.7)56.21.00068.80.634 ≥2分6(27.3)66.783.3吸烟史 无17(77.3)58.81.00070.61.000 有5(22.7)60.080.0病理分期 Ⅲb9(40.9)66.70.67466.70.655 Ⅳ13(59.1)53.876.9EGFR突变 19del9(40.9)55.61.00066.70.655 L858R13(59.1)61.576.9

2.4中位无进展生存期分析截止最后随访日期(2015年12月28日)全组中位PFS为7.77个月。女性、男性患者中位PFS分别为8.9个月、4.33个月，差异有统计学意义(P=0.010)。19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变的中位PFS分别为6.9个月和8.17个月，但两者比较差异无统计学意义(P=0.799)。由于随访时间较短，本研究对总生存期(overall survival，OS)未进行评价。见图1、表2。

图1EGFR突变类型的PFS生存曲线

表222例EGFR突变患者的单因素分析

PFS/月wilcoxon统计量P值性别 男4.33(2.27～6.23)6.580.010 女8.9(6.90～14.60)年龄/岁 ≥658.17(6.80～13.57)0.1210.728 <657.77(6.23～14.60)ECOG评分 0～1分6.90(6.37～10.13)0.0450.831 ≥2分8.17(6.23～14.60)吸烟史 无8.67(6.83～14.60)5.7530.016 有6.23(2.27～6.80)病理分期 Ⅲb6.90(6.83～13.57)0.1210.728 Ⅳ8.67(6.37～14.60)EGFR突变 19del6.9(4.33～14.60)0.0650.799 L858R8.17(6.37～8.90)

2.5不良反应22例患者中有9例(40.9%)出现不良反应，其中6例(27.3%)出现皮疹，2例(9.1%)出现腹泻，1例(4.5%)皮肤搔痒，主要反应为Ⅰ～Ⅱ度反应，经对症治疗后症状控制，无1例因不良反应退出治疗。

3讨论

EGFR-TKI 是一类作用于细胞内 EGFR 酪氨酸激酶区的小分子药物，可与受体 TK 区 ATP 位点结合，从而抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信号传导，发挥抗肿瘤作用。目前是治疗NSCLC非常重要的靶向治疗手段。

盐酸埃克替尼是我国自主研制的小分子EGFR-TKI，可高效选择性抑制EGFR及其3个突变体，具有特异性[6]。ICOGEN研究[7]的Ⅲ期临床试验，结果显示埃克替尼总体疗效与吉非替尼相当，无进展生存期4.6个月vs. 3.4个月；埃克替尼组的药物相关不良反应更少(61%vs. 70%，P=0.046)。崔瀚之等[8]研究了埃克替尼和吉非替尼治疗56例EGFR突变的晚期肺腺癌患者，结果显示两组的ORR、DCR、PFS、OS差异均无统计学意义，但埃克替尼不良反应轻，耐受性好。因此《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[9]提出对于晚期NSCLC EGFR基因敏感突变患者，埃克替尼可作为一线治疗药物。

EGFR基因最常见的敏感突变是19外显子缺失突变和21外显子 L858R点突变，约占EGFR总体突变的85%。Rosell等[3]研究结果显示，外显子19缺失突变的患者比外显子21点突变的患者在RR、PFS和OS均表现出优势；体外细胞系培养研究也发现外显子 19 缺失突变与TKI药物的结合力更强，治疗敏感性更高。李曦等[10]研究显示19外显子缺失突变和21 外显子点突变患者的ORR分别为74.5%和50%，差异有统计学意义(P=0.012)。上述研究结果提示19外显子缺失突变的患者可能在EGFR治疗中获益更大。而本研究结果显示19外显子缺失突变、21外显子突变患者的ORR、DCR分别为55.6%和61.5%、66.7%和76.9%，中位PFS分别为6.9个月和8.17个月，差异无统计学意义，与林动[11]、张笑雪[12]等的研究结果一致。因此对于EGFR敏感突变患者何种突变类型在靶向治疗中占有优势还需要进一步的临床研究来论证。

ICOGEN[7]的研究显示，埃克替尼治疗晚期NSCLC的疗效与性别、病理类型、临床分期、ECOG评分及吸烟史有关，但本研究只有性别与疗效相关，可能与入组的病例以女性患者为多，且样本量较少有关。

本研究埃克替尼的主要不良反应为皮疹和腹泻，发生率分别为27.3%%和9.1%，均为Ⅰ～Ⅱ度，其发生率及严重程度均低于吉非替尼[12]，说明埃克替尼不良反应发生率低，安全性高，患者耐受性好。

总之，埃克替尼治疗EGFR敏感突变的NSCLC患者疗效肯定、安全、不良反应小、口服方便，但由于随访时间短，样本数较少，还没有相关EGFR突变型患者的OS数据，因此还需要更大样本量、更长的随访时间来进一步研究证实其与临床疗效的关系。

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文章编号：1002-0217(2016)04-0337-04

收稿日期：2016-01-10

作者简介：金艺凤(1969-)，女，副主任医师，副教授，硕士生导师，(电话)13855328663，(电子信箱)jingyf0415@yeah.net.

【文献标识码】【中图号】R 734.2A

Clinical efficacy of icotinib hydrochloride as first-line therapy in advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutation

JIN Yifeng,TIAN Jing,CHAN Cuicui,WANG Xianghai,JIAO Nanlin,XING Min,CHEN Xingwu

Department of Respiratory Medicine,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To observe the efficacies and toxicities of icotinib hydrochloride as first-line therapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients associated with sensitive epidermal growth factor receptor(EGFR)gene mutation.Methods:Twenty-two advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutation received icotinib hydrochloride therapy in dose of 125 mg,three times a day,till disease progression or unacceptable toxicity.Then the efficacies and toxicities were evaluated.Results: In 22 patients,exon 19 deletion was detected in 9 cases,and L858R mutation at exon 21 in 13.The overall response rate(ORR) was 59.1%;the disease control rate(DCR),72.7%;and the median progression-free survival(PFS),7.77 months.Major adverse effects were involved in mild skinrash and diarrhea.Conclusion:Icotinib hydrochloride as first-line therapy shows significant anti-tumor activity in advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutation,and the toxicity is well tolerated and acceptable.

【Key words】lung neoplasm;icotinib hydrochloride;epidermal growth factor receptor