脑小血管病与眼底血管网络参数的相关性研究

姬晓昙Benny ZeeJack Lee林晶王迪龙范玉华

脑小血管病与眼底血管网络参数的相关性研究

姬晓昙*Benny Zee△Jack Lee△林晶*王迪龙*范玉华*

目的利用计算机辅助的全自动眼底照相分析技术，研究脑小血管病与眼底血管网络参数的相关性。方法连续性纳入能坐位行眼底照相的脑小血管病患者80例，大动脉粥样硬化性脑梗死患者41例，比较两组患者的一般临床资料和眼底血管网络参数。同时行logistic回归分析脑小血管病患者的危险因素。结果脑小血管病组在男性比例、吸烟史发生率、血尿酸水平方面均低于大动脉粥样硬化性脑梗死组［（55%vs.75.6%）；（20%vs.39%）；（308.33±85.30 vs.367.79±113.60）］，差异均有统计学意义（P＜0.05）。脑小血管病组小静脉分支系数和不对称性指数均小于大动脉粥样硬化性脑梗死组，［（1.37±0.04 vs.1.39±0.05）；（0.80±0.02 vs.0.81±0.02）］，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Logistic回归分析显示，调整血管危险因素后，减小的小静脉不对称性指数与脑小血管病相关，是其危险因素（OR值=1.16，95%CI：1.05-1.38，P＜0.05）。结论减小的小静脉不对称性指数与脑小血管病相关，是其危险因素，可作为其早期诊断指标。

脑小血管病眼底照相眼底血管

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation of cerebral small vessel disease with retinal vascular network parameters using fully automatic retinal image analysis of fundus photographs.Methods A total of 121 patients undertaking fundus photography in a sitting position were included.They were divided into either a cerebral small vessel disease group（n=80）or an artery atherosclerotic cerebral infarction group（n=41）according to their cerebral MRI findings.The clinical data and retinal vascular network parameters were compared between the two groups.We used logistic regression to analyse risk factors of the small vessel disease.Results The percentage of males，the incidence of smoking and serum uric acid level in the small vessel disease group were lower than those in the artery atherosclerotic cerebral infarction group（P＜0.05）.The bifurcation coefficient and asymmetry index of venule in the small vessel disease group were lower than those in the artery atherosclerotic cerebral infarction group（P＜0.05）.Logistic regression analysis showed that after adjusting vascular risk factors，decreased asymmetry index of venule was associated with cerebral small vessel disease （OR=1.16，95%CI：1.05-1.38，P＜0.05）.Conclusions The decreased asymmetry index of venule is associated with small vessel disease which can be used as an early diagnotic indicator.

【Key words】Cerebral small vessel disease Fundus photography Retinal vessel

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）泛指供应脑的小穿支动脉和小动脉（直径40～200 μm）、毛细血管和小静脉的各种病变所导致的临床、认知、影像学及病理学表现的综合征［1］。越来越多的证据表明，CSVD是全身小血管病变在脑部的表现［2］。眼底血管即视网膜血管，它是视网膜中央动脉和中央静脉的终末血管，而视网膜中央动脉与大脑中动脉和脉络丛动脉共同起源于颈内动脉，因此，视网膜动脉和脑小动脉有相似的胚胎学起源、大小（直径40～200 μm）和解剖结构特征（没有吻合的终末动脉）；同时，血-脑屏障在结构和功能上都类似于血-视网膜屏障［3］。基于以上共性，眼底血管的病变可以反映脑部小血管的病变，其可以作为研究脑小血管病的一个替代指标。

因此，本研究以眼底血管为窗口，利用计算机辅助的全自动眼底照相分析技术，研究脑小血管病与眼底血管网络参数的相关性，以期做到对其早发现、早诊断、早治疗，改善患者预后。

1　对象与方法

1.1研究对象连续入组2015年3月至2015年9月于中山大学附属第一医院神经科住院治疗的CSVD患者80例，男性44例，女性36例；平均年龄（64.66±10.10）岁。CSVD患者的入组标准：①年龄18-80岁。②首次发病③入院后均行眼底照相和颅脑MR检查。④符合CSVD的诊断标准［3］，具体如下：①脑白质病变：在MRI上表现为T1加权成像等或偏低信号、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）和T2加权成像高信号的病灶。②腔隙及腔隙性脑梗死：腔隙呈脑脊液样信号特征（全部序列均为水信号），多位于皮质-皮质下、基底节区、丘脑、脑干和小脑，要注意与扩大的血管周围间隙相鉴别［4］。腔隙性脑梗死好发部位与腔隙基本一致，在MRI上表现为T1加权成像低信号、T2加权成像和弥散加权成像（DWI）高信号的病灶，后期部分演变为腔隙灶，也可变为脑白质病变或消失［1］。③脑微出血：MRI的T2梯度回波序列或磁敏感加权成像序列上呈黑色信号病灶，圆形或卵圆形，无周围水肿现象。应除外软脑膜血管、铁或钙沉积、外伤性弥漫轴索损伤或其他类似信号结构［1］。

排除标准：①无法配合坐位完成眼底照相检查者；②怀疑存在影响眼底血管的脑部疾病（如颅内肿瘤，动静脉畸形，脑积水，静脉窦血栓、多发性硬化等）或全身疾病者；③既往有眼部手术史或近期存在影响眼底血管的眼部疾病者；④某些遗传性脑小血管病（如CADASIL，Fabry病等）；⑤代谢中毒性、免疫性、感染性等其他非血管性因素导致的脑白质病变者。

对照组为同期入组的TOAST分型为大动脉粥样硬化性脑梗死（large artery atherosclerotic infarction，LAA）患者，共41例，男31例，女10例，平均年龄（63.71±9.93）岁。对照组入组标准：①年龄18～80岁；②首次发病；③入院后均行眼底照相和颅脑MR检查；④符合大动脉粥样硬化性脑梗死的诊断标准［5］。

排除标准：①无法配合坐位完成眼底照相检查者；②怀疑存在影响眼底血管的脑部疾病（如颅内肿瘤，动静脉畸形，脑积水，静脉窦血栓、多发性硬化等）或全身疾病者；③既往有眼部手术史或近期存在影响眼底血管的眼部疾病者。

我们选择大动脉粥样硬化性脑梗死患者作为对照组，是因为他们和脑小血管病患者有相似的危险因素和药物治疗，从而可以控制潜在的混杂因素，便于我们找出脑小血管病特异性的评估参数。

1.2研究方法

1.2.1一般临床资料收集包括性别、年龄、冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒史、入院时的收缩压和舒张压。患者入院后第二日清晨空腹抽取静脉血，检测胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白-a、空腹血糖、糖化血红蛋白、血尿酸和同型半胱氨酸。高血压诊断标准依据2010年版中国高血压防治指南［6］执行，在标准条件下（测量部位位于肘上10公分，连续3 d的同一时间）测量收缩压＞140 mmHg和（或）舒张压＞90 mmHg，或目前正在服用抗高血压药物治疗；糖尿病诊断标准按照中国2型糖尿病防治指南（2013年版）［7］，典型糖尿病症状（多饮、多尿、多食、体重下降）加上随机血糖（静脉血浆葡萄糖水平）检测≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖检测≥7.0 mmol/L或加上葡萄糖负荷后2 h血糖检测≥11.1 mmol/L；既往有确切糖尿病病史，正在使用降糖药物或胰岛素治疗；按WHO标准，把每日吸烟＞1支、时间＞1年者，或虽已戒烟，但不足2年者定义为吸烟者；饮酒精量＞100 g/d连续5年以上者，或虽已戒酒但不足2年者定义为饮酒者。

1.2.2眼底血管网络参数所有入组患者均接受双眼无散瞳眼底照相检查，获得围绕视盘45°的眼底图像，分别计算如下参数：①小动静脉直径：根据Knudtson［8］提出的方法计算视网膜中央动脉直径等效值（central retinal artery equivalent，CRAE）和视网膜中央静脉直径等效值（central retinal vein equivalent，CRVE），这两个参数分别用来表示眼底图像上平均小动脉直径和小静脉直径。②分支系数：分支系数（bifurcation coefficient，BC）是指一个血管分支点所在横断面内所有的分支血管与它们共同起源的主干血管的直径比值。在本研究中，我们集中于汇总较大分支点的信息，因此，我们选择距离视盘最近的3组小动脉分支和3组小静脉分支分别计算小动脉（bifurcation coefficient of artery，BCA）和小静脉（bifurcation coefficient of venous，BCV）的平均BC值。③不对称性指数：不对称性指数（asymmetry index，AI）是两个同源分支血管的直径比值［9］，是以较小分支血管的直径比上较大分支血管的直径。与分支系数的计算方法相同，也是选择同样的3组分支来分别计算小动脉（artery asymmetry index，Aasym）和小静脉（venous asymmetry index，Vasym）的AI值。④分支角度：分支角度（bifurcation angles，BA）是两个同源分支血管之间的角度。与BC值和AI值的计算方法相同，分别选择同样的3组分支来分别计算小动脉（artery bifurcation angles，Aangle）和小静脉（venous bifurcation angles，Vangle）的BC值。

参照文献方法［10］，依靠R and Matlab计算机软件对上述参数进行全自动眼底照相分析。

1.3统计学方法采用SPSS17.0进行统计学分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。眼底血管网络参数与脑小血管病的相关性分析采用二项Logistic回归分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2　结果

2.1一般临床资料CSVD组男性比例、吸烟史、血尿酸水平均低于LAA组（P＜0.05）；两组间年龄、冠心病、高血压、糖尿病、高脂血症、饮酒史及入院时的收缩压和舒张压、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白-a、空腹血糖、糖化血红蛋白、C-反应蛋白和同型半胱氨酸水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1两组一般临床资料的比较

2.2眼底血管网络参数CSVD组BCV和Vasym均小于LAA组（P＜0.05），两组间CRAE、CRVE、BCA、Aasym、Aangle、Vangle比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表2）。

表2两组眼底血管网络参数的比较

2.3眼底血管网络参数与脑小血管病的Logistic回归分析 以有无脑小血管病为因变量，调整年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟、饮酒史后，减小的Vasym与脑小血管病相关（OR=1.16，95%CI：1.05～1.38，P＜0.05）。其余眼底血管网络参数对于是否发生脑小血管病无显著影响。

表3眼底血管网络参数与脑小血管病的Logistic回归分析

3　讨论

吸烟是公认的脑血管病危险因素，同时男性较女性吸烟比例高。我们的研究结果表明，CSVD组男性比例、吸烟史较LAA组低，可能表明吸烟更多地损伤大动脉，促进其粥样硬化的形成。我们对照组病例数较少，也可能对性别构成产生影响。尽管目前对尿酸的神经保护作用存在争议，但其已被看做保护神经免受氧化应激损伤的一种自由氧清除剂［10］。既往有研究表明［11］，在动脉粥样硬化患者中，更高水平的血尿酸浓度与更高的血清抗氧化能力密切相关；提示高尿酸血症或许是机体对抗由动脉粥样硬化和年龄导致的氧化性损伤的一种代偿机制。本研究显示，CSVD组尿酸水平低于LAA组，可能提示LAA组动脉粥样硬化导致的氧化性损伤相对较重，作为代偿机制的血尿酸水平相应升高。

目前脑小血管病的发病机制还不清楚。国内研究者在大鼠高血压性脑白质病变模型中发现，脑小动脉内皮细胞、基底膜功能丧失，血脑屏障结构破坏是脑白质病变重要的发病机制之一［12］。本研究发现，CSVD组BCV和Vasym均小于LAA组。此外，我们在对脑小血管病的危险因素进行筛选时还发现，只有减小的Vasym是其危险因素，其他参数均无统计学差异。说明在脑小血管病患者中，可能存在眼底小静脉扩张。眼底小静脉扩张在一定程度上反映了颅内小静脉异常。Ikram等研究表明［13］，眼底小静脉扩张与脑小血管病的进展密切相关。而眼底血管直径大小与颅内大动脉疾病没有相关性［14］。这些结论均提示，在脑小血管病的发病机制中，可能还有小静脉因素的参与。既往一项研究发现［15］，严重脑白质病变患者的侧脑室旁静脉表现为血管壁增厚和阻塞，这些改变会导致静脉压升高、小静脉扩张和小静脉血脑屏障的破坏。此外，这种静脉功能不全会损害深部脑白质中细胞代谢物的清除，最终引起脑白质病变［16］。

眼底小静脉直径增大与更严重的动脉粥样硬化、更高水平的血清总胆固醇、更低水平的高密度脂蛋白、更高水平的炎性标志物（如红细胞沉降率和白细胞数量）和吸烟相关［17］。因为上述这些危险因素同时与脑白质病变和腔隙性脑梗死密切相关，或许可以作为眼底小静脉扩张与脑小血管病相关性的桥梁。已经证实，眼底小静脉扩张是视网膜缺血缺氧的一种反应［18］。KLIJN等［19］发现，小静脉扩张是糖尿病视网膜病变和静脉淤血性视网膜病变最早期的改变之一，而这两种疾病的最主要特征均是缺血缺氧。因此，可以推测，眼底小静脉扩张是弥漫性视网膜缺血缺氧的一种标志，其可间接反映脑部的缺血缺氧状态，该状态增加了脑组织对脑白质病变和腔隙性脑梗死的易感性［11］。

本研究的优点在于采用先进的全自动眼底照相分析技术，能够对眼底微血管网络的几何学特征进行更加客观的定量评估，得出不同参数。它们反映了眼底微血管更加早期和轻微的改变，同时减少了人工评估眼底病变导致的误差。不足之处在于，本研究为单中心横断面研究，病例数相对不足。此外，疾病诊断的准确性可能欠佳。今后要进一步扩大样本量，提高疾病诊断准确性；同时开展纵向研究，对眼底血管网络参数与脑小血管病进展及预后等方面的关系进行深入探讨。

本研究发现减小的小静脉不对称性指数是脑小血管病的危险因素，可作为其早期诊断指标。提示我们在脑小血管病发病机制的研究中，更加重视脑小静脉因素的作用。眼底照相作为一种经济、方便、无创的检查手段，可以为脑小血管病发病机制的研究提供重要帮助。

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（责任编辑：李立）

Correlation study of cerebral small vessel disease and retinal vascular network parameters.

JI Xiaotan，Ben-ny Zee，Jack Lee，LIN Jing，WANG Dilong，FAN Yuhua.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China.Tel：020-87755766-8286.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.006
☆广东省省级科技计划项目（编号：2015A030302013）
*中山大学附属第一医院神经科，教育部国家重点学科，卫生部国家临床重点专科，广东省重大神经疾病诊治研究重点实验室（广州510080）
△香港中文大学赛马会公共卫生和初级医疗学院生物统计学系

（E-mail：fansusan@126.com）

2015-11-23）