国内外头孢吡肟不良反应综述

黄玉斌　　李赞东（广西壮族自治区南溪山医院药学部，广西 桂林 541002）

国内外头孢吡肟不良反应综述

黄玉斌李赞东
（广西壮族自治区南溪山医院药学部，广西 桂林 541002）

目的：综述头孢吡肟国内外报告的不良反应病例，了解其可能产生不良反应的风险。方法：检索2000 -2013年中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、ProQuest medical library（PML），Springer Link数据库，对头孢吡肟的不良反应进行整理和分析。结果与结论：共收集文献100篇，涉及头孢吡肟不良反应病例801例，不良反应共874例次。头孢吡肟导致的不良反应涉及神经系统（624/874，71.40%）、皮肤及其附件（132/874，15.10%）、消化系统（76/874，8.70%）等多个系统，主要发生在用药当天（306/728，42.03%），均为静脉给药，预后较好。医务人员应重视头孢吡肟的不良反应。

头孢吡肟；不良反应；综述

头孢吡肟属第四代头孢菌素类抗菌药物，影响细菌细胞壁的合成和代谢而达到杀菌作用。其抗菌谱广，包括大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌，对酶稳定，包括某些氨基苷类和耐第三代头孢菌素的菌株亦有效，临床主要用于敏感菌所致的各系统感染，如呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、败血症等。1996年，2 032例患者参加的北美和欧洲头孢吡肟随机临床试验发现，其不良反应发生率为13.8%［1]。本文收集国内外临床报道的关于头孢吡肟不良反应的病例，进行分类统计和分析，为临床提供安全用药信息。头孢吡肟是1999 年8月在中国获得行政保护，本文检索时间从2000-2013年，以关键词“头孢吡肟”和“不良反应”对中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台进行检索，以“cefepime”AND“adverse reaction”对 ProQuest medical library（PML）、Springer Link全文数据库进行检索。共检索到相关文献129篇，剔除文摘、综述、实验研究、重复等文献，共入选文献100篇［11]，涉及头孢吡肟不良反应病例801例，不良反应共874例次。其中国外文献10篇，涉及头孢吡肟不良反应病例 73［l2]例，不良反应例次85例次；国内文献90篇，涉及头孢吡肟不良反应病例728例，不良反应例次789例次。其中男性360例，女性429例，12例性别不详。提及有不良反应病史的患者有 232例，145例无不良反应病史，424例［l3]未提及有无不良反应病史或不详。可统计年龄的患者有757例，其中≥65岁的共483例。

1头孢吡肟不良反应概况

1.1在报道的文献中，多数患者用量为每日2～4 g，极少为每日6 g，均为静脉给药方法。头孢吡肟的不良反应涉及多个系统，表现呈多样性，通常以一个系统为主，同时累及其他系统，表现单一的不良反应不多见。不良反应累及系统或器官以神经系统最多见，其次为皮肤系统和消化系统。其他不良反应包括双硫仑样反应4例，痛风1例，喉头水肿1例，牙痛1例，悬雍垂水肿1例。头孢吡肟不良反应累及系统或器官分布情况见表1。

表1　　头孢吡肟不良反应累及系统或器官分布

1.2头孢吡肟不良反应的发生时间可统计的有728例，用药当天不良反应的发生率最高，占42.03%，其次为用药第3～ 7（不含7）天，不良反应的发生率位居第二，≥7天的不良反应发生率最低，可见迟发的不良反应较少见。其不良反应发生时间分布见表2。

表2　　头孢吡肟不良反应发生时间分布

1.3头孢吡肟不良反应转归有记录的有 405例，总体预后较好，死亡有8例。其中，369例进行了及时停药并对症处理，有36例只是及时停药，未做相应处理。不良反应转归情况分布见表3。

表3　　不良反应转归情况分布

2临床表现及分析

2.1神经系统不良反应

2.1.1神经系统不良反应临床表现根据本文统计，神经系统不良反应共624例次，占比位居首位。临床表现为中枢神经系统抑制和兴奋两大类症状。神经抑制临床表现有：神志不清、意识混乱、昏迷、神情淡漠、反应迟钝、嗜睡等；神经兴奋临床表现有：兴奋、躁动、言语混乱、肌阵挛、肢体不自主颤动、失眠、癫痫发作等。严重者出现意识模糊、神志不清、大小便失禁，甚至昏迷状态等。

2.1.2头孢吡肟致神经毒性的机制分析有以下2种可能机制［2-3]：①竞争性拮抗：头孢菌素类的β-内酰胺环与神经递质抑制剂γ-氨基丁酸（GABA）受体有相似的结构，竞争性拮抗GABA与其受体结合，干扰GABA活性或减少其生成，从而抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶活性，使神经元兴奋性增加。②血-脑脊液屏障功能不全：一般情况头孢吡肟不易透过血脑屏障，但当肾功能不全时，通过有机酸竞争性抑制抗菌素活性转运体，使得血脑屏障通透性增高和血浆蛋白结合率下降，从而导致脑脊液中头孢吡肟浓度升高，并拮抗GABA而引起神经毒性反应［4-5]。在肾功能不全患者，头孢吡肟积蓄，更高的血液-脑脊液可渗透性以及血药浓度增高导致脑脊液浓度升高，都是产生神经毒性反应的因素［4，6]。

2.1.3头孢吡肟致神经毒性的防治老年人肾功能减退，影响体内头孢吡肟的排泄，易发生蓄积，更易通过血脑屏障，因此肾功能不全的老年患者更易发生神经毒性反应。Ferrara N等［7]指出老年人对头孢吡肟所致神经毒性更敏感。头孢吡肟所致神经毒性大多发生在肾功能衰竭和老年患者中，对于老年人、肾功能不全患者使用本品时应根据肌酐清除率（Ccr）和感染程度调整给药剂量或给药频率。本品最好单独使用，必要时可与有协同作用而无肾毒性的药物合用。与氨基苷类、万古霉素、利尿剂等肾毒性药物不宜合用，以免损伤肾功能，增加发生神经毒性的可能性。防止加重神经毒性的不良反应，应避免与喹诺酮类药物合用。必要时进行血液透析、血液灌流等治疗。

2.2皮肤及其附件不良反应表现

皮肤及其附件不良反应共 132例次，主要表现为皮肤瘙痒，皮疹，荨麻疹，眼睛红肿，皮肤潮红，皮肤黏膜溃疡等，严重者有1例致大疱表皮松懈症死亡［8]。头孢吡肟致皮肤系统不良反应以皮疹最为多见，经停药及相关处理后多数可治愈。临床使用前，须详细询问有无药物过敏史，对无过敏史者也可能出现的不良反应，应引起重视，有医院提倡用本药做皮试；过敏体质的患者易出现不良反应，护士在应用此药过程中应严密观察药物疗效及可能的不良反应。

2.3消化系统不良反应

消化系统不良反应共76例次（占8.70%），主要症状有恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。较严重的病例为肝功能异常［9]，导致肝功能异常的机制尚未清楚，肝功能不全者在使用过程中应定期检查肝功能，密切观察可能出现的不良反应，出现问题及时处理。

2.4过敏性休克

过敏性休克为过敏反应中严重的一种，有9例，其症状表现为胸闷、气促、心悸、寒颤、大汗、神志不清、血压测不出、四肢冰冷、脉搏微弱、呼吸困难等。一旦发生，应立即停止用药，进行抢救并对症治疗。头孢菌素类与青霉素呈现不完全的交叉过敏反应，对头孢菌素过敏者大多数对青霉素过敏，对青霉素不过敏者也可能对头孢吡肟过敏。

2.5泌尿系统反应

泌尿系统不良反应共6例次，主要表现为血尿（++～+++），1例表现急性肾功能衰竭［10]，多为老年人，可能由于老年人各个脏器功能减低，对药物的反应性差，耐受性亦差，易出现不良反应，因此临床医生在用头孢吡肟药物治疗过程中，应加强用药时与用药后观察，出现血尿时应立即停药，以免造成严重后果［11]。

2.6血液系统不良反应

国内血液系统不良反应共4例，表现为凝血功能异常，贫血等。发生机制尚未清楚，有报道分析［12]，高龄为发生凝血功能异常的可能原因，老年患者易发生药物蓄积，导致血药浓度增加，药物对维生素K合成受到影响，使机体维生素K合成减少，进而影响凝血因子活性，干扰凝血功能。对于易发生药物蓄积的人群，除了需注意头孢吡肟常见的不良反应，还需常规监测其凝血功能。国外血液系统不良反应共 15例［13-15]，集中表现为中性粒细胞减少症。Wong BB等［15]的调查发现，中性粒细胞减少症一般出现在头孢吡肟治疗的17～30 d，停药后血细胞计数即恢复正常。粒细胞减少是药物对骨髓细胞的直接毒性作用，通过杀伤中性粒细胞免疫介导的作用和抑制粒细胞生成，使中性粒细胞减少。

2.7其他不良反应

应用具有甲硫四氮唑的头孢霉素类后使用乙醇制剂会发生双硫仑样反应。双硫仑样反应一般出现在喝酒后8～ 10 min，偶有发生时间晚的，如在用药后8 d，因此临床应告知患者在使用头孢菌素类药物期间和停药后7～10 d内不要饮酒。

3结语

头孢吡肟不良反应较多，国内外主要为神经系统不良反应，皮肤系统及血液系统不良反应国内外发生率及表现有较大的差别。究其原因，不除外全国抗菌药物整治前存在不合理使用甚至滥用头孢吡肟的情况，还可能与年龄、人种和个体差异等有关。临床选择使用时，必须重视其不良反应，应严格遵照药品说明书用药，一旦出现不良反应，应及时停药并进行相应的处理。加强监测，更好地为临床合理使用该类药物提供科学依据，以保障患者用药安全、有效。

［1]Neu HC.Safety of cefepime：a new extended-spectrum parenteral cephalosporin［J].Am J Med，1996，100（6A）：68-75.

［2]汪浩，葛卫红，常翠娥.头孢吡肟致神经毒性46例文献分析［J].中国药房，2010，21（28）：2649-2651.

［3]韦凤，胡稀，陈剑波.65例头孢吡肟致中枢神经系统损害文献分析［J].中国药物应用与监测，2013，10（3）：150-153.

［4]Chatellier D，Jourdain M，Mangalaboyi J，et al.Cefepime induced neurotoxicity：an underestimated complication of antibiotherapy in patiertswith acute renal failure［J].Intensive Care Med，2002，28（2）：214-217.

［5]陈光强.188例注射用头孢吡肟不良反应报告分析［J].现代食品与药品杂志，2007，17（4）：16-17.

［6]Sonck J，Laureys G，Verbeelen D.The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure［J]. Nephrol Dial Transplant，2008，23（3）：966-970.

［7]Ferrara N，Abete P，Glordano M，et al.Neurotoxicity induced by Cefepime in a very old hemodialysis patient［J].Clin Nephrol，2003，59（5）：388-390.

［8]余佳.注射用头孢吡肟致大疱表皮松懈症死亡1例［J].中国药物警戒，2010，7（5）：313.

［9]牛沛兴，张勇.头孢吡肟致肝功能异常1例［J].中国药物应用与监测，2007，4（1）：52.

［10]Abanades S，Nolla J，Rodríguez-Campello A，et al.Reversible Coma Secondary to Cefepime Neurotoxicity［J].Ann Pharmacother，2004，38（4）：606-608.

［11]于琳，时晓亚，陈富超.静脉滴注头孢吡肟致血尿1例［J].中国药物应用与监测，2008，5（6）：6.

［12]刘冬梅，刘彦，王翠英.头孢吡肟致凝血功能异常一例［J].中华临床医师杂志，2013，7（2）：903.

［13]Lim PP，Chong CP，Aziz NA，et al.Cefepime-associated thrombocytopenia in a critically ill patient［J].Int J Clin Pharm，2011，33（6）：902-904.

［14]Dahlgren A F.Two eases of possible cefepime-induced neurtropenia［J].Am J Health Syst Pharm，1997，54（22）：2621-2622.

［15]Wong BB，Ko GJ.Neutropenia in patients receiving long-term cefepime therapy for osteomyelitis［J].Am J Health Syst Pharm，2003，60（21）：2229-2232.

A Review on Adverse Reaction of Cefepime at Home and Abroad

Huang Yubin，Li Zandong（Department of Pharmacy，The Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guangxi Guilin 541002，China）

Objective：To review reported adverse reactions of cefepime at home and abroad and understand the possible risk of this product in causing adverse reactions.Methods：The adverse reactions of cefepime were collected and analyzed by retrieving the Chinese journal full-text database，Wanfang Data，ProQuest medical library （PML）and Springer Link.Results&Conclusion：A total of 100 articals were collected，involving in 874 cases of adverse reactions caused by cefepime in 801 patients.The adverse reactions caused by cefepime were related to nervous system（624/874，71.40%），skin and its appendage（132/874，15.10%）and digestive system （76/874，8.70%），and mainly occurred on the date of drug use（306/728，42.03%），all of which，with good prognosis，were caused by intravenous administration.Medical personnel should pay attention to the adverse reactions of cefepime.

Cefepime；Adverse Reaction；Review

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.05.008

黄玉斌，女。研究方向：临床药学。通讯作者E-mail：nxshyb2004@163.com

2015-11-18）