探索“噬菌体暗物质”

在实验室中评估噬菌体的杀菌能力很容易：只需把一种数量已知的纯化噬菌体添加到装有大量微生物的有盖培养皿中，并且测量形成的无菌区。但受感染的人体组织看起来一点不像是涂抹在培养皿表面的单种细菌培养物。在病变组织中，病原体会产生大量不同的蛋白质和小分子，通常会形成三维菌膜，膜内存在复杂的菌落。在这种情况下噬菌体与病原体怎样交互，目前依然不清楚。

这种对噬菌体的不了解，对那些有意研发噬菌体疗法的科学家造成了明显障碍。问题之一是，噬菌体是否独特地适用于治疗某些感染。例如，当一种深层次局部感染（例如骨骼感染）难以通过血液给药来治疗时，噬菌体疗效可能会优于抗生素。就算是在细菌对一种抗生素很敏感的情况下，抗生素常常都不能以足够的浓度到达病灶。可是，噬菌体到达病灶后能在病原体内繁殖，很快就能上升到治疗所需的剂量。

一群噬菌体（绿色）攻击大肠杆菌。透过细菌细胞膜，噬菌体把自己的DNA注入细菌细胞内。（经过色彩强化的电子显微照）

另一个仍无确定答案的问题是，用于治疗的病毒怎样与人体免疫系统交互，以及它们是否可能造成副作用。在位于波兰科学院的路德维克·赫兹菲尔德免疫学及实验性疗法研究院中，在接受其他疗法无效的情况下，患者可接受噬菌体疗法。该院科学家戈斯基筛查多年来积累的噬菌体疗法临床数据，尝试找到适合不同患者的疗法。经过对2008～2010年期间接受噬菌体疗法的153名患者的免疫反应进行回溯性分析，戈斯基及同事2015年7月报告说，其中80%的患者都能很好地耐受噬菌体疗法。只有少数患者因为不良反应（例如恶心和疼痛）严重，或者对局部噬菌体治疗的局部反应严重，而被迫停止治疗。

戈斯基小组还分析了因骨骼金黄色葡萄球菌感染而接受噬菌体治疗的37名患者的炎症标志物，例如对C反应蛋白和白血球计数，发现噬菌体疗法降低了这些标志物的计数。如此看来，噬菌体会抑制细菌引发的炎症。通过更仔细地观察噬菌体疗法激发的免疫反应，戈斯基等人发现，重复接触同样的噬菌体病毒株，可能会诱发一种适应性免疫反应，从而形成噬菌体抗体（抗体是一种由浆细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等的大型Y形蛋白质）。使用噬菌体鸡尾酒疗法时的这类抗体反应强度，可能高于只使用一种病毒株的情况。不过，这类抗体到底是有助于还是有碍于噬菌体疗法，目前仍不清楚。通过对122名接受口服噬菌体治疗或局部用药的患者和健康者的研究，戈斯基等人发现，尽管多名患者产生了噬菌体抗体，抗体的存在却与噬菌体疗法的成功与否没有什么关联。戈斯基解释说，当一个人出现血清抗噬菌体活性时，并不一定意味着噬菌体无效。

根据给药方式——局部给药、口服、静脉给药或直肠给药——的不同，或者根据噬菌体治疗的组织或器官的不同，噬菌体或许还会引发不同的免疫反应。把每种噬菌体疗法都归入“噬菌体治疗”这个大范畴而不加区分的话，会影响我们去弄清每种噬菌体疗法之间的细微差别。打个比方，目前人们对待噬菌体的态度就好像它们都是一样的，但它们互相之间的差别可能比蚂蚁和大象之间的差别还大。