血清25-羟维生素D3水平对慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者机械通气撤机失败的影响

毛佳斌 孙培英

血清25-羟维生素D3水平对慢性阻塞性肺病合并呼吸衰竭患者机械通气撤机失败的影响

毛佳斌 孙培英

慢性阻塞性肺病；呼吸衰竭；25-羟维生素D3；机械通气；撤机

机械通气是目前救治慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并呼吸衰竭最主要临床手段。由于COPD发病的病理生理机制的特殊性，机械通气后的撤机失败率明显高于其它病因所导致的呼吸衰竭，了解撤机失败的原因，提高撤机成功率是临床的重点和难点[1]。血清25-羟维生素D3[25-（OH）D3]作为一种维生素D的代谢产物，目前被证实与糖尿病、免疫系统功能障碍以及心血管疾病的发病密切相关，近年研究显示，血清25-（OH）D3与包括COPD在内的呼吸系统疾病的发病及预后密切相关[2]。本研究旨在探讨血清25-（OH）D3水平对COPD合并呼吸衰竭患者机械通气撤机结局的影响，为临床总结撤机失败原因并提高撤机成功率提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料2012年6月—2014年8月我院呼吸科监护室COPD合并呼吸衰竭并接受有创机械通气患者122例，男84例，女38例；年龄54～77岁，平均（63.3±9.5）岁；均具有插管指征，有创机械通气时间均≥72h。所有患者诊断均按照中华医学会呼吸病学分会2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[3]；机械通气治疗参照《慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的机械通气指南（2007）》标准执行。排除合并呼吸道肿瘤患者，自主呼吸不能恢复、短时间不考虑脱机患者，各种原因放弃治疗或自动出院者。按撤机结局分为撤机成功组和撤机失败组；按患者血清25-（OH）D3水平的中位数(本研究中为25.7μg/L)分25-（OH）D3≥25.7μg/L组和25-（OH）D3＜25.7μg/L组。

1.2 研究方法

1.2.1 撤机指标按照中华医学会重症医学分会制定的《机械通气临床应用指南（2006）》标准执行：（1）神志清楚；有自主呼吸及咳痰能力；（2）导致呼吸衰竭的诱素得到控制；（3）呼气末正压（PEEP）＜5～8cmH2O，氧合指数（PaO2/FiO2）＞250mmHg，pH＞7.35，二氧化碳分压（PaCO2）＜60mmHg；（4）血流动力学平稳，未使用血管活性药物药或药物剂量较小。

1.2.2 撤机方法采用PSV和SIMV+PSV通气模式，逐渐降低PSV压力支持水平或者SIMV通气模式的指令呼吸频率，直至降低到压力水平为6～8cmH2O，待稳定4～6h后予以脱机。

1.2.3 撤机失败的判定标准（1）撤机后呼吸次数≥30～35次/分，伴有明显的呼吸困难及紫绀或者精神改变；（2）动脉血气提示：pH＜7.25，SpO2＜90%，PaCO2显著增高；（3）血流动力学不稳定或者出现严重恶性心律失常，收缩压改变≥20%或者心率增快20次/分；（4）48h之内需要重新插管。

1.2.4 观察指标记录两组患者入ICU时一般临床资料如年龄、性别、吸烟史、合并基础疾病（心功能不全、脑血管疾病、高血压及糖尿病），记录入呼吸监护室24h内的最差急性病生理学和长期健康评价（APACHE）Ⅱ评分、机械通气时间及住ICU时间、呼吸机相关性肺炎（VAP）的发生率；检测入ICU的第一个24h之内的血清25-（OH）D3、血浆脑钠肽（BNP）水平、血常规、血生化、血气分析相关实验室指标。血清25-（OH）D3测定采用酶联免疫法（试剂盒为英国IDS有限公司生产）；血生化检测采用采用日本OLYMPUS AU5400生化仪；BNP采用ELISA法测定；血气分析应用美国GEM Premier 3000型血气分析仪测定。

1.3 统计学方法应用SPSS16.0统计软件，正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用两样本的成组t检验，非正态分布的计量资料以四分位间距及中位数表示，组间比较采用非参数秩和检验；定性资料采用率或频数表示，采用两组之间的χ2检验；多因素相关分析采用二分类Logistic回归分析，采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价血清25-（OH）D3水平对撤机失败的预测价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 撤机情况122例中撤机成功86例，失败36例。与撤机成功组比较，撤机失败组血清25-（OH）D3、血清白蛋白水平明显降低（P＜0.05）；心功能不全病史比例较高（P＜0.05），机械通气时间及住ICU时间较长，血浆BNP、APACHEⅡ评分及呼吸机相关性肺炎（VAP）发生率较高（P＜0.05）；见表1。

2.2 血清25-（OH）D3水平与撤机结局与25-（OH）D3≥25.7μg/L组（61例）比较，25-（OH）D3＜25.7μg/L组（61例）的血浆BNP、心不功能不全病史比例、VAP比例及撤机失败比例较高（P＜0.05），机械通气时间长，APACHEⅡ评分高（P＜0.05）；见表2。

表1 撤机成功组及失败组患者一般临床资料及相关实验室指标比较（）

表1 撤机成功组及失败组患者一般临床资料及相关实验室指标比较（）

注：BMI：体质指数；BNP：脑钠肽；VAP：呼吸机相关性肺炎；血Cr：血肌酐；WBC：白细胞；25-（OH）D3：25-羟维生素D3

项目年龄（岁）性别（例）撤机成功组（n=86）61.3±10.7撤机失败组（n=36）67.6±10.2 t/Z/χ2值t=-3.006 χ2=0.483 P值0.003 0.487男女吸烟[例（%）] BMI（kg/m2）APACHEⅡ评分（分）基础疾病[例（%）]糖尿病高血压脑血管疾病心功能不全BNP（ng/L）血清白蛋白（mg/L）氧合指数（mmHg）[M（P25，P75）]血乳酸（mmol/L）[M（P25，P75）] VAP[例（%）]机械通气时间（d）入住ICU时间（d）25-（OH）D3（μg/L）血Cr[M（P25，P75）] WBC（×1012/L）[M（P25，P75）]血糖（mmol/L）[M（P25，P75）]血钠（mmol/L）血钾（mmol/L）58 28 58（67.4）22.3±2.5 12.3±2.4 26 10 29（80.6）21.4±2.2 20.6±5.6 χ2=0.497 t=1.876 t=-13.349 0.464 0.063 0.000 0.152 0.221 0.140 0.000 0.000 0.000 0.574 0.376 0.000 0.000 0.000 0.000 0.068 0.056 0.149 0.698 0.609 17（19.8）35（40.7）12（14.0）20（23.3）151.6±51.5 32.3±4.2 212.5（140.4，267.3）2.0（1.2，2.8）7（8.1）7.2±1.6 9.7±2.2 20.8±5.5 87（74，145）13.1（10.2，15.8）10.1（8.5，14.6）137.6±35.5 4.0±1.1 12（33.3）19（52.8）9（25.0）21（58.3）363.2±110.5 26.6±3.7 209.3（138.4，302.4）2.1（1.2，3.5）16（44.4）14.2±4.9 16.9±5.7 16.3±4.7 107（77，225）15.0（10.9，16.7）11.3（9.5，15.3）140.1±46.6 3.9±0.6 χ2=2.052 χ2=1.501 χ2=2.173 χ2=13.994 t=-17.572 t=7.568 Z=-0.562 Z=-0.885 χ2=21.864 t=-9.456 t=-10.097 t=5.821 Z=-1.825 Z=-1.911 Z=-1.443 t=-0.389 t=0.514

表2 不同血清25-（OH）D3水平患者相关指标及撤机结局比较

2.3 COPD合并呼吸衰竭患者机械通气撤机失败的多因素Logistic回归分析多因素Logistic回归分析显示，心不功能不全病史、血浆BNP、APACHEⅡ评分、发生VAP及低血清25-（OH）D3水平是撤机失败的高危因素。见表3。

表3 COPD合并呼吸衰竭患者机械通气撤机失败的多因素Logistic回归分析

2.4 血清25-（OH）D3、BNP及APACHEⅡ评分预测近期死亡的ROC曲线对血清25-（OH）D3水平绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线），血清25-（OH）D3水平曲线下面积为0.762（95%CI=0.683～0.835，P<0.05），预测患者撤机失败的最佳截断值为23.2μg/L（敏感度为64.4%，特异度为79.9%）。BNP及APACHEⅡ评分的预测价值见表4。

3 讨论

COPD多见于中老年人群，而中老龄人群中普遍存在不同程度的维生素D不足或者缺乏状态，孟萍等[4]报道年龄≥61岁的住院老年患者中存在维生素D不足或缺乏者高达93.27%。王睿等[5]报道在社区年龄≥45岁的人群中维生素D充足者仅有17.4%。在COPD患者中，流行病学调查显示血清25-（OH）D3水平亦显著低于正常人群，Janssen等[6]检测262例老年COPD患者的血清25-（OH）D3仅为19.9μg/L，约有一半的患者血清25-（OH）D3水平＜20μg/L，显著低于正常人群水平。维生素D直接参与了COPD发病中的气道慢性炎症过程，低血清25-（OH）D3水平能够导致COPD患者合并感染，诱发急性发作，降低肺功能以及呼吸衰竭的风险，并且与患者的病情严重程度及预后转归密切相关[7]。

本研究显示，撤机失败组血清25-（OH）D3低于撤机成功组，而心功能不全病史比例、血浆BNP、APACHEⅡ评分及VAP发生率高于撤机成功组。提示低血清25-（OH）D3与撤机结局具有一定相关性，且撤机失败患者普遍基础心功能较差，APACHEⅡ评分高及ICU期间发生VAP的风险大。此外，25-（OH）D3＜25.7μg/L者撤机失败比例高于25-（OH）D3≥25.7μg/L者，心功能不全病史比例、血浆BNP、APACHEⅡ评分及VAP发生率也高于25-（OH）D3≥25.7μg/L者。进一步提示低血清25-（OH）D3不仅与撤机失败具有紧密的关联，还与患者基础心功能、病情严重程度及ICU期间的感染发生密切相关。本研究中，经过多因素Logistic回归分析矫正混杂因素后显示低血清25-（OH）D3水平是撤机失败的高危因素。血清25-（OH）D3水平预测撤机失败的ROC曲线下面积达到0.762，大于0.700，进一步说明血清25-（OH）D3水平对撤机失败具有一定的预测价值，并且具有独立性，临床评估撤机时机及结局时不能忽视患者存在的维生素D缺乏的不利状态。血清25-（OH）D3水平与撤机结局的相关性机制尚不明确，可能的原因有：（1）维生素D缺乏可抑制COPD患者免疫系统、降低对炎症反应及细菌的抵抗力而诱发感染或使感染加重，维生素D缺乏可引起NF-κB通路激活，导致细胞因子或炎性介质如IL-8、IL-12、TNF-α大量释放，还能降低单核巨噬细胞的反应活性及吞噬功能[8-9]；此外，Andresen等[10]报道诱导维生素D缺乏可引起CD4+CD25+调节性T细胞（Treg细胞）活性下调，导致IL-10释放减少，而炎性细胞及介质可呈级联式释放导致患者免疫紊乱，易引起感染（如VAP）或感染扩散，不仅使呼吸机辅助呼吸的时间延长，还增加了撤机难度及发生撤机不良结局的风险。（2）维生素D能够抑制MMPS、TNF-α的表达，阻断炎性反应，既可抑制肺组织基质蛋白的降解，保护肺组织结构及功能，若其缺乏则引起患者蛋白酶/抗蛋白酶失衡，破坏肺功能，增加了患者再次插管的风险[11]。（3）此外有报道显示低血清25-（OH）D3水平与心功能不全密切相关，血浆BNP在评价心功能不全患者心功能方面的临床价值已得到公认，Zittermann等[12]的报道中显示反映心功能的有效指标的BNP水平随着血清25-（OH）D3水平的下降而升高；Gupta等[13]则在猪的心衰模型中发现，维生素D不足可导致左室心肌炎性细胞浸润及左心肥厚，进而造成心功能下降。多项研究显示[14-15]，患者心功能不全可对撤机结局产生不利影响，当正压通气撤离后，患者由胸内正压迅速变为负压，回心血量及心脏前后负荷显著增加，基础心功能较差患者，心脏储备功能以及代偿机制较弱，易引起肺静脉压力增高，肺外水含量增加，增加了肺水肿的风险，直接影响撤机结局，这其中的低血清25-（OH）D3水平可能起到“桥梁作用”。此外，APACHEⅡ评分在评估撤机失败方面亦具有重要价值，其值可全方位综合评估患者的病情严重程度及预后，病情危重不仅是机械通气撤机失败的一个主要因素，还被认为是患者死亡的独立危险因素。本研究中APACHEⅡ评分预测撤机失败的ROC曲线下面积达到0.894，高于BNP及血清25-（OH）D3的曲线下面积，也说明了其在危重患者中的评估中具有较强综合评估价值。

表4 三种指标预测撤机失败的价值分析

综上所述，血清低水平25-（OH）D3与COPD合并呼吸衰竭行机械通气患者的撤机结局密切相关，对撤机失败具有一定的预测价值，可作为临床撤机筛查的指标之一。但本研究病例选择为单中心，且样本量较少，血清25-（OH）D3对COPD合并呼吸衰竭行机械通气患者的撤机结局还需在扩大样本量的基础上做进一步探讨。

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（收稿：2015-11-12修回：2016-02-23）

杭州师范大学附属医院结核病科（毛佳斌）、呼吸科（孙培英）（杭州310015）

毛佳斌，Tel：13757130432；E-mail：mjb0817@163.com