儿童活体和尸体肝移植的临床效果比较

祖彩华，滕大洪，李俊杰，高伟，郭庆军，马楠，蔡金贞△，沈中阳，张国梁

儿童活体和尸体肝移植的临床效果比较

祖彩华1，滕大洪2，李俊杰2，高伟2，郭庆军2，马楠2，蔡金贞2△，沈中阳2，张国梁3△

摘要：目的分析和评价儿童活体和尸体肝移植的效果。方法回顾性分析320例终末期肝病儿童肝移植的预后及影响因素。根据肝移植手术方式的不同，将320例受者分为活体肝移植组（活体组）252例和尸体肝移植组（尸肝组）68例。活体组所有供者均为3代以内的直系亲属；尸肝组所有供者均为心脏死亡或脑死亡供者。比较两组受者术后存活情况和并发症情况。结果活体组受者1、2、3年的总体存活率分别为95.1%、93.5%和93.5%，尸肝组分别为92.3%、92.3%和82.4%，两组间比较差异无统计学意义（Log-rank χ2=0.69，P=0.41）。随访期间，活体组死亡14例（5.56%），其中8例死于呼吸系统并发症，3例死于多器官功能衰竭，3例死于移植肝功能衰竭；尸肝组死亡5例（7.35%），其中1例死于呼吸系统并发症，2例死于多器官功能衰竭，1例死于腹腔出血，1例死于其他原因。两组门静脉血栓（PVT）、流出道梗阻、胆道并发症、肺部感染差异无统计学意义（均P＞0.05），活体组肝动脉血栓（HAT）比例低于尸肝组（1.98%vs.10.29%，χ2=10.245，P<0.01）。结论活体肝移植作为治疗终末期肝病的有效手段，疗效较好。

关键词：肝移植；活体供者；肝；尸体；儿童

基金项目：国家高技术研究发展计划（863计划）项目（2012AA021001）；天津市科技计划项目（12ZCZDSY02600，14RCGFSY00147，14ZC⁃ZDSY00019）；天津市卫生行业重点攻关项目（12KG102）；器官移植科国家临床重点专科建设项目（2013544）；国家国际科技合作专项项目（2015DFG31850）

作者单位：1天津医科大学一中心临床学院（邮编300192）；2天津市第一中心医院器官移植中心，3消化科

作者简介：祖彩华（1989），女，硕士在读，主要从事消化系疾病的研究

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通讯作者E-mail:caijinzhen@sina.com；zgl_022@sina.com

目前，在临床活体肝移植手术方案中，心、脑死亡器官捐献供者供肝移植及劈离式肝移植是常见的儿童肝移植的手术方式。由于供体器官的缺乏，活体肝移植已经成为治疗儿童终末期肝病的重要方法［1］。本研究旨在分析比较活体肝移植和尸体肝移植两种手术方式治疗儿童终末期肝病的效果。

1　资料与方法

1.1一般资料自2010年1月—2015年9月我中心共为320例终末期肝病儿童施行了肝移植手术，收集受者的年龄、性别、体质指数（BMI）、儿童终末期肝病评分（PELD）、供肝质量与受者体质量比（GRWR）、手术耗时、热缺血时间、冷缺血时间及术中出血量。其中男169例，女151例，年龄8.97 （4.00～205.00）个月，BMI（17.33±3.36）kg/m2。原发疾病为先天性胆道闭锁306例，肝硬化8例，肝糖原累积症3例，急性肝功能衰竭1例，布加综合征2例。320例受者全部顺利完成肝移植手术。术后对受者及活体肝移植供者进行了0.07～73.00个月的随访，失访率为0。

1.2受者分组根据肝移植手术方式的不同，将320例受者分为活体肝移植组（活体组）252例和尸体肝移植组（尸肝组）68例。活体组供者均为受者3代以内的直系亲属，均符合医学供者标准，并通过了天津市第一中心医院伦理委员会审批。尸肝组供肝来源于心、脑死亡供者。所有供者均为自愿捐献并签署知情同意书。

1.3手术方法活体肝移植切取活体供肝的左外（Ⅱ、Ⅲ段）或左半肝，离体后进行灌注，并采用背驮式肝移植的手术方式移植到受者体内，手术显微镜下行受者肝动脉与供体肝左动脉端端吻合，胆管采用端端吻合或胆肠吻合重建胆道。根据供、受者的具体情况决定供肝血管、胆管的分配及肝实质的分割。尸体肝移植的手术方式为原位肝移植。

1.4术后管理术中及术后第4天静脉注射10 mg巴利昔单抗。甲基泼尼松龙在移植肝灌注后静脉注射10 mg·kg-1，术后第1天4 mg·kg-1·d-1，随后逐渐减量，在术后第6天减至1 mg·kg-1·d-1，从第7天开始口服用药，在术后3个月至1年内逐渐停止使用。术后36 h他克莫司的初始剂量为0.10 mg·kg-1·d-1，术后第1个月将血他克莫司浓度维持在8～10 µg/L，以后维持在5～8µg/L。有些患者口服吗替麦考酚酯500 mg·kg-1·d-1，术后3～6个月撤药。术后常规使用华法林抗凝治疗，将国际标准化比值（INR）维持在1.5～2.0左右。术后受者住重症监护室（ICU）的时间为3～5 d，术后3周左右出院。术后3个月内隔周复查，术后3～6个月每个月复查1次，6个月后复查间期延长至3个月1次，以后视情况每3～6个月复查1次。

1.5统计学方法采用SPSS 23.0软件进行统计学处理。正态分布的资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布的资料以中位数加范围表示。率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。Kaplan-Meier生存分析方法用于统计受者存活率，组间比较采用Log-rank χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1受者一般情况比较两组年龄、性别、BMI、PELD、GRWR、手术耗时、热缺血时间、冷缺血时间及术中出血量差异均无统计学意义。尸肝组供肝冷、热缺血时间均长于活体组（P＜0.05），见表1。

2.2两组受者存活情况的比较活体组受者1、2、3年的总体存活率分别为95.1%、93.5%和93.5%，尸肝组受者1、2、3年的总体存活率分别为92.3%、92.3%和 82.4%，两组间比较差异无统计学意义（Log-rank χ2=0.69，P=0.41），见图1。随访期间，活体组死亡14例（5.56%），其中8例死于呼吸系统并发症，3例死于多器官功能衰竭，3例死于移植肝功能衰竭；尸肝组死亡5例（7.35%），其中1例死于呼吸系统并发症，2例死于多器官功能衰竭，1例死于腹腔出血，1例死于其他原因。

Tab.1　Comparison of clinical characteristics between two groups表1　两组患儿肝移植的一般资料

Fig.1　Kaplan-Meier survival plot in living donor liver transplantation （LDLT）and deceased donor liver transplantation（DDLT）groups图1　活体组和尸肝组的生存曲线

2.3两组术后情况比较两组间门静脉血栓（PVT）、流出道梗阻、胆道并发症、肺部感染之间的差异无统计学意义（均P＞0.05），活体组肝动脉血栓（HAT）比例低于尸肝组，差异有统计学意义（P< 0.01），见表2。

Tab.2　Comparison of postoperative early complications of recipients between two groups表2　两组受者肝移植术后早期并发症的发生情况比较例（%）

3　讨论

自从1988年活体肝移植首次运用于临床及1989年首例移植受体存活［2-3］，尽管活体肝移植因对健康供体造成一定的手术创伤而存在伦理学争议，但该手术取得的治疗效果逐渐得到认可和接受。

为了分析和评价儿童活体肝移植和尸体肝移植两种手术方式的效果，笔者选取了320例终末期肝病的肝移植患儿，但采用的供者不同。活体肝移植供者大多数为父母供者，而尸体肝移植供者则采用无血缘关系的心、脑死亡器官捐献。Yankol等［4］的研究显示活体肝移植受者1年、3年的累积生存率均为91.4%，与尸体肝移植受者1年、3年的累积生存率95.3%和92.8%差异无统计学意义。这与我中心的数据一致。我中心的数据显示，活体组和尸肝组1、2、3年的总体存活率差异无统计学意义。Chen等［5］报道的100例儿童胆道闭锁活体肝移植的1年及5年累积生存率均达到98%。我中心研究报告的累积生存率略有逊色，提示仍需要在外科手术技术和围手术期管理方面不断改进，出院随访体系应不断完善。

血管并发症是导致移植肝无功能的重要影响因素，多中心的研究报道显示HAT的发生率为4%～15%［5-10］。Yankol等［4］研究报道活体和尸体肝移植患儿HAT的发生率分别为1.8%和9.3%。我中心的数据显示活体和尸体肝移植患儿HAT的发生率分别为1.98%和10.29%。尸体肝移植患儿HAT的发病率高于活体肝移植的原因可能与尸体肝移植患儿再次肝移植的比例较高有关。Grabhorn等［11］报道HAT和PVT的发生率为4.7%，但通过适当方式能够治愈。HAT的防治原则：（1）精细的显微外科血管吻合技术，可减少血栓的发生率。（2）在术中血管吻合结束后、关腹前及关腹后3个阶段，须由专业彩超医师监测供肝血流，及时发现异常情况并予以纠正。术后密切监测移植肝血流情况，以期尽早发现移植肝血管并发症，在不可逆损害发生前果断处理。（3）术后肝素抗凝治疗也可能减少血栓发生。（4）一旦发生HAT，早期可手术去除血栓或再次肝移植［11-12］。我中心的体会，对于HAT早期发现、及时处理是关键，首选放射介入溶栓治疗方法也能取得良好的效果。PVT治疗可采取介入支架、溶栓等血管再通治疗，但若失败也需再次肝移植。

Laurence等［13］的报道显示活体和尸体肝移植组患儿胆道并发症发生率无明显差异，胆管空肠吻合术式较胆道端-端吻合患儿胆道并发症发生率低，发生胆道并发症的患儿移植物存活率低。活体肝移植时经常需要处理两根甚至两根以上独立的肝段胆管的整形问题，易发生吻合口漏和吻合口狭窄。许多胆道闭锁患儿在移植前接受肝门-空肠吻合术（Kasai手术），对胆肠吻合操作造成影响，也是导致术后胆道并发症出现的可能原因［14-15］。笔者认为，肝断面微小胆漏可经皮肤导管引流治疗达到治愈，吻合口胆漏多需再次手术，对于局部感染严重无法再次吻合者可行局部黎氏管冲洗引流；吻合口狭窄可经皮肝穿刺胆道造影、多次球囊扩张或放置支架治疗；肝内广泛的胆道狭窄多需再次肝移植。

儿童免疫系统发育尚不完善，加之免疫抑制治疗，肝移植术后易并发各种感染，尤其是肺部感染在活体肝移植术后发生率较高，是患儿术后死亡的重要原因之一［16］。减少术后感染并发症的措施有术中术后抗生素和免疫抑制剂的合理使用及术后层流监护室监护。加强抗菌治疗预防细菌感染的同时，需要警惕过度预防导致的真菌感染。

尽管肝移植术后肝静脉流出道梗阻的发生率不高，仅为2%～8.6%［17-18］，但延误诊治将导致移植肝功能逐渐恶化、甚至死亡。肝静脉流出道梗阻的治疗有药物治疗（肝素、香豆素类、尿激酶等）、介入治疗（球囊扩张、支架置入）和手术治疗（分流、重新吻合、再次移植）3种方法。

儿童肝移植的供肝类型可分为全肝和部分肝移植。全肝移植供肝来源于心、脑死亡器官捐献肝移植，由于捐献的器官有限，此类手术数量较少。部分肝移植根据移植物类型可分为左半肝、左外侧叶和单肝段移植物，根据供者受体质量大小选择不同的部分移植物，供肝可来源于减体积尸肝、劈离式尸肝和活体肝移植。由于供肝缺乏，减体积肝移植术式已逐渐被劈离式肝移植取代。与尸体供肝肝移植相比，活体肝移植具有许多优点：活体肝移植大多为择期手术，供体、受体术前可做充分的准备；减少了供肝的冷缺血时间，从而提高了供肝的质量。随着我国外科技术的进步，活体肝移植将成为儿童肝移植的主要方式。

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（2016-04-08收稿2016-05-03修回）

（本文编辑魏杰）

中图分类号：R657.3

文献标志码：A

DOI：10.11958/20160273

Comparison of clinical effects between pediatric living donor liver transplantation and deceased donor liver transplantation

ZU Caihua1,TENG Dahong2,LI Junjie2,GAO Wei2,GUO Qingjun2,MA Nan2,CAI Jinzhen2△, SHEN Zhongyang2,ZHANG Guoliang3△
1 First Central Clinical College,Tianjin Medical University,Tianjin 300192,China;
2 Organ Transplant Center,3 Department of Gastroenterology,Tianjin First Central Hospital
△Corresponding AuthorE-mail:caijinzhen@sina.com；zgl_022@sina.com

Abstract:ObjectiveTo analyze and evaluate the efficacy of living donor liver transplantation(LDLT)and deceaseddonor liver transplantation(DDLT).MethodsThe clinical data of prognosis and influencing factors of 320 children with liver transplantation were analyzed retrospectively.The 320 children were divided into LDLT group(n=252)and DDLT group(n=68)based on their operation styles.In LDLT group,all donors to recipients were immediate relatives within three generation.In DDLT group,all livers were obtained from cardiac death or brain death donors.The survival and incidence of complications were observed between two groups.ResultsThe 1-year,2-year and 3-year cumulative survival rates for recipients were 95.1%,93.5%and 93.5%in LDLT group,and 92.3%,92.3%and 82.4%in LDLT group.There was no significant difference between the two groups(Log-rank χ2=0.69，P=0.41).During the follow-up period,14 cases died (5.56%)in LDLT group,in which 8 deaths due to respiratory complication,3 deaths due to multiple organ failure,and 3 deaths due to graft failure.In DDLT donor group,5 cases died(7.35%),in which 1 death due to respiratory complication,2 deaths due to multiple organ failure,1 death due to intra-abdominal hemorrhage,and 1 case of unknown cause of death. There were no significant differences in portal vein thrombosis(PVT),outflow tract obstruction,biliary tract complications and pulmonary infection between the two groups(P>0.05).The ratio of hepatic artery thrombosis(HAT)was lower in LDLT group than that of DDLT group(1.98%vs.10.29%，χ2=10.245，P<0.01).ConclusionLiving donor liver transplantation is an effective method to treat end-stage liver disease.

Key words:liver transplantation;living donors;liver;cadaver;child