蒽环类药物化疗对乳腺癌患者心肌损伤相关因素的影响

黄邹琴，柳子川，李涛，郭志刚2，罗良平3



蒽环类药物化疗对乳腺癌患者心肌损伤相关因素的影响

黄邹琴1，柳子川1，李涛1，郭志刚2，罗良平3

（1.广州医科大学 附属肿瘤医院，广东广州510095；2.南方医科大学附属南方医院，广东广州510515；3.暨南大学第一临床医学院，广东广州510630）

摘要：目的探讨蒽环类药物化疗对乳腺癌患者心肌损伤相关因素的影响。方法选取经手术治疗后辅以化疗的乳腺癌女性患者54例，分别在化疗前、化疗后1个月和2年检测超声心动图、肌钙蛋白Ⅰ（CtnI）和脑钠肽前体（BNP）等因素的变化情况。结果在化疗前及化疗后不同期间，患者心率、血红蛋白未见明显变化。血浆BNP在患者发生心血管事件时明显升高，且随年龄增长（51～70岁）升高尤为显著（P＜0.05）。血浆CtnI在化疗后1个月上升，2年后下降至化疗前水平。左室射血分数（LVEF）在患者化疗后1个月明显下降，且随年龄增长（51～70岁）降低。结论 血浆BNP变化可作为临床监测蒽环类药物化疗后患者心功能损伤的一个重要指标。

关键词：蒽环类药物；乳腺癌；脑钠肽前体；左室射血分数；肌钙蛋白Ⅰ

网络出版时间：2016-06-14 14：40 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160614.1440.001.html

蒽环类药物单用或联合其他药物使用，已广泛应用于乳腺癌患者术后的辅助化疗。近来发现蒽环类药物虽作为一种高效的抗肿瘤药物，但存在药物累计剂量依赖性心脏毒性作用，其主要表现为心律失常、不可逆性心肌病及充血性心力衰竭等，其中充血性心力衰竭通常在不连续用药之后1年内或更迟时间发生，严重影响患者治疗的疗效［1-3］。尽早发现蒽环类药物心脏毒性的相关指标，推测其对心功能的影响，对于及时调整药物剂量或停药等处理具有重要意义。本研究通过检测乳腺癌患者经蒽环类药物化疗后超声心动图、心电图、脑钠肽前体（BNP）和肌钙蛋白Ⅰ（CtnI）的变化情况，分析左室收缩功能与BNP和CtnI的关系，探讨BNP和CtnI能否作为预测心功能损伤的临床指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集广州医科大学附属肿瘤医院2010年4月—2012年4月间经蒽环类药物化疗的早期乳腺癌患者54例。入组标准：（1）有病理学检查证实早期乳腺癌患者，患者乳腺癌肿块超过1 cm，TNM分期超过Ⅱa期，无远处转移；（2）既往无心力衰竭病史；（3）既往未使用蒽环类药物或纵膈放疗；（4）血常规、肝功、肾功、心电图均正常；（5）所有患者均行乳房切除手术或保乳术治疗，无证据表明远处转移。排除标准：心、肺功能不全及其他严重疾病。剔除标准：化疗期间出现严重的心脏毒性表现，如心律失常、心力衰竭等不能完成化疗者；或化疗期间发生其他系统的严重并发症或损伤；未能随访2年者。

1.2 方法

所有患者均接受AC方案密集化疗4个疗程，之后TAC方案化疗2个疗程。AC方案为环磷酰胺600 mg/m2、表阿霉素60 mg/m24个周期的化疗；TAC方案为多西他赛75 mg/m2、环磷酰胺500 mg/ m2、表阿霉素50 mg/m2。14 d为1个化疗周期，每月2个周期，连续化疗，化疗周期的第1天静脉输注以上药物。

在化疗之前所有患者均完成心血管评估，检测超声心动图（左室射血分数，LVEF）、心电图、BNP 和CTnI，以上指标在治疗结束后1月、2年随访重复检测。如有必要，化疗后行局部放疗。化疗期间或者随访期出现心律失常等心血管事件随时停药给予对症处理。治疗过程中如无心血管症状则2年随访期内发生心血管事件者或者LVEF降低超过10%者为A组，未发生心血管事件及其他者为B组［4］。

1.3 统计学分析

2 结果

54例女性乳腺癌患者，年龄为23～70岁，治疗过程中无心血管症状，2年随访期内发生心血管事件者或LVEF降低超过10%患者共13例（A组），未发生心血管事件患者为41例（B组）。患者基本资料见表1。

表1 54例患者基本临床资料Table 1 General characteristics of 54 cases of breast cancer patients

乳腺癌患者经蒽环类药物化疗前、化疗结束1个月和2年后超声心动图、心电图、BNP和CtnI等指标的变化情况见表2。化疗后1个月，患者血清中BNP和CtnI水平明显上升（P＜0.05），而2年后BNP和CtnI水平下降，与化疗前相比差异无统计学意义。超声心动图结果显示，LVEF在化疗后1个月明显降低（P＜0.05），而2年后未能恢复至化疗前水平（P＜0.05）。在化疗前及化疗后2年期间，患者心率、血红蛋白水平未见明显变化。

表2 患者各项指标检测结果Table 2 Principle parameters in the breast cancer patients

不同年龄组患者BNP、CtnI和LVEF在化疗前和化疗后不同时期的变化情况见表3。血浆BNP水平在患者发生心血管事件A组中升高，且随年龄增长（51～70岁组）升高尤为明显。血清CtnI在化疗后1个月上升，随后下降，在心血管事件发生（A组）或未发生（B组）患者间未见明显差异。LVEF在患者接受化疗后1个月明显下降，尤其在A组中随年龄增长（51～70岁组）降低更为显著。

表3 各项检测指标在两组患者间的比较Table 3 Difference of the main parameters between two groups

3 讨论

蒽环类药物化疗后患者出现心力衰竭的概率为3%～48%，这与药物累计剂量相关［5-8］，其引起心脏毒性涉及多因素参与，如蒽环类药物通过激活ROS通路，影响心肌细胞生物学功能，并促前炎症因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放，加剧炎症反应损伤，最终诱发心肌细胞凋亡［9］，对心脏功能产生不可逆影响。Wojtacki等报道若患者接受化疗和放疗联合治疗时，其心血管事件发生率更高，而致病剂量更低［8］。因此早期监测并预警蒽环类药物潜在心脏毒性显得尤为重要。采用敏感、特异的无创性检查指标来监测心功能损伤早期异常，有助于判断肿瘤患者应用蒽环类药物后是否更易发生迟发性心脏功能损伤，对于临床早发现、早处理具有重要意义。

CtnI是心肌特有的一种受缩调节蛋白，在心肌细胞损伤时，CtnI水平明显升高，故具有高度的心肌特异性。Cardinale等［10］报道患者接受蒽环类药物治疗后，血浆CtnI水平升高，则预后良好，心血管预后3年随访心血管事件发生率低于1%，但升高的CTnI降低延迟或者继续升高则提示预后不良。BNP主要由心室肌细胞合成和分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件，故血浆BNP水平升高成为代表左心室功能不全的敏感标志［11］。本研究发现蒽环类药物治疗乳腺癌患者心力衰竭发生率低于预期，估计与患者使用表阿霉素替代阿霉素和随访时间相关。患者LVEF水平在化疗后1个月下降，2年随访期间LVEF水平未能回升，而BNP和CtnI水平在化疗后1个月明显上升，提示蒽环类药物在治疗早期即可诱发心肌细胞损伤发生。

心血管损伤事件发生在不同年龄组乳腺癌患者辅助化疗中存在差异。血浆CtnI水平在肿瘤患者化疗后1个月升高，两组间未见统计学差异，提示CtnI并非作为预测蒽环类药物化疗后心功能事件的良好指标。化疗前和化疗后2年随访发现，心血管事件发生（A组）患者BNP水平明显高于未发生心血管损伤（B组）患者，而两组患者LVEF水平未见明显差异，提示化疗前患者高BNP更易发生心脏毒性作用，且发病率与年龄呈一定相关性。

本研究提示患者血浆BNP变化可作为监测蒽环类药物化疗后心功能损伤的一个重要指标，并预示年老和高水平BNP乳腺癌患者在化疗后2年期内更易发生心肌细胞损伤，与心脏功能障碍相关。

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（责任编辑：王昌栋）

中图分类号：R737.3

文献标志码：A

文章编号：1006-8783（2016）03-0383-04

DOI：10.16809/j.cnki.1006-8783.2016011203

收稿日期：2016-01-12

基金项目：广东省自筹经费类科技计划项目（粤科规财字【2015】110号）

作者简介：黄邹琴（1966—），女，副主任技师，主要从事心脏电生理研究，Email：huangzouqin@126.com。

Effect of anthracycline chemotherapy on the related factors of myocardial injury in patients with breast cancer

HUANG Zouqin1，LIU Zichuan1，LI Tao1，GUO Zhigang2，LUO Liangping3
（1.Cancer Center of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510095，China；2.Department of Cardiology，Nanfang Hospital，Guangzhou 510000，China；3.Department of Medical Imaging Center，the First Affiliated Hospital of Jinan University，Guangzhou 510630，China）

AbstractObjective To study the effect of anthracycline chemotherapy on the related factors of myocardial injury in patients with breast cancer.Methods 54 cases of breast cancer patients treated with chemotherapy after surgery were selected.The changes of echocardiography cardiac troponin I CtnI and brain natriuretic peptide BNP and other factors were detected before chemotherapy and 1 month and 2 years after chemotherapy.Results There was no significant change in heart rate and hemoglobin in patients before and after chemotherapy.Plasma BNP was significantly elevated in patients with cardiovascular events and increased obviously with age 51-70 years P＜0.05 .Plasma CtnI increased 1 month after chemotherapy and decreased to pre-chemotherapy level after 2 years.LVEF decreased significantly in 1 month after chemotherapy and decreased with age 51-70 years .Conclusion Plasma BNP changes can be used as an important indicator of cardiac function in breast cancer patients undergoing anthracycline chemotherapy.

AKey wordsanthracyclines breast cancer BNP LVEF cardiac troponin I