16例暴发性1型糖尿病患者临床特点分析

林乐韦华，全会标，陈道雄，陈开宁，刘海蔚，方团育，莫泽纬



·临床诊疗提示·

16例暴发性1型糖尿病患者临床特点分析

林乐韦华，全会标，陈道雄，陈开宁，刘海蔚，方团育，莫泽纬

目的分析16例暴发性1型糖尿病(FT1DM)患者的临床资料，提高临床医师对FT1DM的认识。方法选取2008年1月—2015年5月海南省人民医院收治住院的FT1DM患者16例。记录患者发病时临床症状；抽取肘静脉血，检测血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、D-3羟丁酸、总二氧化碳(CO2)、血肌酐(Scr)、肌酸激酶(CK)、血淀粉酶、血常规、胰岛相关自身抗体〔谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)〕水平。患者在酮症或酮症酸中毒纠正后1～3 d，检测空腹C肽(FCP)和餐后2 h C肽(PCP)水平。对患者进行长期随访。结果2008年1月—2015年5月，16例FT1DM患者占同期所有住院糖尿病患者(22 999例)的0.70‰，占住院1型糖尿病患者(457例)的3.5%。16例患者起病急骤，病程为12 h～6 d。临床症状上，15例患者出现恶心、呕吐，8例出现腹痛，6例伴上呼吸道感染，6例出现意识障碍，5例出现多饮、多尿，5例伴发热；血糖水平均明显升高(17.0～46.1 mmol/L)；HbA1c接近正常(5.6%～8.2%)；FCP水平降低(<0.003～0.090 nmol/L)；PCP水平降低(<0.003～0.160 nmol/L)；动脉血pH值降低(6.92～7.30)；血清D-3羟丁酸水平升高(5.18～9.69 mmol/L)；总CO2降低(1.0～20.0 mmol/L)；12例Scr水平升高(94～275 μmol/L)；7例CK水平升高(263～5 373 U/L)；9例血淀粉酶水平升高(110～436 U/L)；14例白细胞计数(WBC)升高〔(13.3～31.9)×109/L〕；胰岛β细胞功能几乎衰竭，迅速发展为糖尿病酮症酸中毒。入院后患者经积极补液扩容、小剂量胰岛素静脉滴注、纠正电解质紊乱抢救后，病情均好转。在酮症酸中毒纠正后继续胰岛素泵或基础+餐时胰岛素强化治疗，出院后沿用住院期间胰岛素强化治疗方案至今。8例患者门诊随访3～34个月，复查FCP、PCP仍接近于入院时水平。结论FT1DM患者占同期所有住院糖尿病患者的0.70‰，占住院1型糖尿病患者的3.5%。FT1DM起病急骤、代谢紊乱严重，常合并多系统损害，部分患者以消化道或上呼吸道症状起病。患者胰岛β细胞功能呈完全且不可逆损害，预后差，需终身胰岛素替代治疗，应引起重视。

糖尿病，1型；血糖；血红蛋白A，糖基化；C肽；糖尿病酮症酸中毒

林乐韦华，全会标，陈道雄，等.16例暴发性1型糖尿病患者临床特点分析[J].中国全科医学，2016，19(21)：2567-2571.[www.chinagp.net]

LIN L W H，QUAN H B，CHEN D X，et al.Analysis of clinical characteristics of sixteen cases of fulminant type 1 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2016，19(21)：2567-2571.

暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes，FT1DM)是由日本学者IMAGAWA等[1]在2000年首次提出的1型糖尿病的新亚型。该病起病急骤(1周左右)，发病时血糖高而糖化血红蛋白(HbA1c)多接近正常，以酮症或酮症酸中毒首诊，胰岛β细胞功能几近丧失且不可逆，常伴胰腺外分泌受损，可并发横纹肌溶解，但糖尿病相关自身抗体多呈阴性。部分患者以消化道或上呼吸道症状就诊，易误诊，是内分泌疾病中的急危重症[2]。目前在中国海南鲜见FT1DM报道，为此，本研究对2008年1月—2015年5月海南省人民医院收治的16例FT1DM患者的临床表现、治疗方法及转归进行分析，旨在提高临床医师对FT1DM的认识。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2008年1月—2015年5月海南省人民医院收治住院的FT1DM患者16例。患者均符合2007年日本糖尿病协会制定的FT1DM诊断标准[3]：(1)出现高血糖症状1周内发生酮症或酮症酸中毒；(2)首诊血糖>16.0 mmol/L且HbA1c<8.5%；(3)血清空腹C肽(FCP)<0.100 nmol/L且餐后2 h C肽(PCP)<0.170 nmol/L。排除标准：有糖尿病病史者，有自身免疫性疾病史者，有糖尿病家族史者。

1.2方法

1.2.1临床资料收集记录患者入院时病史、一般资料，临床症状及出现时间、发生酮症或酮症酸中毒时间、有无诱因等。

1.2.2生化指标检测患者入院时紧急取肘静脉血5 ml，在台式离心机上以2 500 r/min离心10 min(离心半径10 cm)，留取血清，采用全自动生化分析仪检测血糖、D-3羟丁酸、总二氧化碳(CO2)、血肌酐(Scr)、肌酸激酶(CK)、血淀粉酶、血常规；采用nova biomedical全自动血气分析仪检测血气分析；采用高效液相色谱法检测HbA1c；采用电化学发光法检测胰岛相关自身抗体〔谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)〕水平。患者在酮症或酮症酸中毒纠正后1～3 d，晚餐后禁食8 h以上，按照上述操作抽取血液留取血清，采用电化学发光法检测FCP、PCP水平。

1.3治疗方法患者入院后给予积极补液扩容、小剂量胰岛素静脉滴注、纠正电解质紊乱等抢救，酮症酸中毒纠正后继续行胰岛素泵或基础+餐时胰岛素强化治疗，并根据患者血糖个体化调整胰岛素的剂量，出院后沿用住院期间胰岛素强化治疗方案。

1.4随访以电话追踪及门诊复诊的方式进行随访，血糖控制较好的患者3个月随访1次，血糖控制不稳定的患者1个月随访1次，鼓励患者通过互联网医疗平台反馈血糖及病情变化，患者至今仍在电话或门诊随访追踪。

2　结果

2.1FT1DM患病状况2008年1月—2015年5月海南省人民医院收治的FT1DM患者共16例，占同期所有住院糖尿病患者(22 999例)的0.70‰，占住院1型糖尿病患者(457例)的3.5%。16例患者在发病年份、发病月份及发病地点方面均表现为散发。

2.2FT1DM的临床特征16例患者中男8例，女8例；年龄16～60岁，除4例为16～17岁起病，其他均为成年起病；起病急骤，病程为12 h～6 d；汉族，平素身体健康。临床症状上，15例患者出现恶心、呕吐，8例出现腹痛，6例伴上呼吸道感染，6例出现意识障碍，5例出现多饮、多尿，5例伴发热；血糖水平明显升高，为17.0～46.1 mmol/L(参考范围：3.9～6.1 mmol/L)；HbA1c接近正常，为5.6%～8.2%(参考范围：4.2%～6.5%)；FCP水平降低，为<0.003～0.090 nmol/L(参考范围：0.250～0.600 nmol/L)；PCP水平降低，为<0.003～0.160 nmol/L；动脉血pH值降低，为6.92～7.30(参考范围：7.35～7.45)；血清D-3羟丁酸水平升高，为5.18～9.69 mmol/L(参考范围：0.03～0.30 mmol/L)；总CO2降低，为1.0～20.0 mmol/L(参考范围：20.0～32.0 mmol/L)；12例Scr水平升高，为94～275 μmol/L(参考范围：45～84 μmol/L)；7例CK水平升高，为263～5 373 U/L(参考范围：26～140 U/L)；9例血淀粉酶水平升高，为110～436 U/L(参考范围：0～100 U/L)；14例白细胞计数(WBC)升高，为(13.3～31.9)×109/L(参考范围：3.5×109/L～9.5×109/L)；15例患者胰岛相关自身抗体均阴性，仅有1例患者ICA阳性，胰岛β细胞功能几乎衰竭，迅速发展为糖尿病酮症酸中毒(见表1)。

2.3临床治疗及转归入院经积极抢救后，16例患者病情均好转。CK、血淀粉酶等酶学异常、电解质紊乱和肾衰竭等均在2周内消除。病情稳定后行微血管及大血管并发症检查未见异常。16例患者酮症酸中毒纠正后继续行胰岛素泵或基础+餐时胰岛素强化治疗，住院期间血糖波动极大，易发生低血糖。出院后沿用住院期间胰岛素强化治疗方案至今。其中有8例患者门诊随访3～34个月，2015年5月复查FCP、PCP仍接近于入院时水平(见表2)。

表1　16例FT1DM患者的临床特征

注：BMI=体质指数，DKA=糖尿病酮症酸中毒，FT1DM=暴发性1型糖尿病，HbA1c=糖化血红蛋白，FCP=空腹C肽，PCP=餐后2 h C肽，CO2=二氧化碳，Scr=血肌酐，CK=肌酸激酶，WBC=白细胞计数，ICA=胰岛细胞抗体；-为无此数据

表28例FT1DM患者随访3～34个月FCP、PCP及胰岛相关自身抗体的变化

Table 2The changes of levels of C-peptide and islet-related autoantibodies of eight patients with FT1DM after 3 to 34 months of follow-up

患者编号随访时间(月)FCP(nmol/L)初诊 复诊PCP(nmol/L)初诊 复诊胰岛相关自身抗体7340.0800.0100.1200.020阴性840.0250.0030.0360.015阴性1090.0680.0820.1110.077阴性12180.0100.0100.0200.020阴性13260.010<0.0100.020<0.010阴性1440.005<0.0030.005<0.003阴性1550.0580.0240.0740.056阴性1630.0360.0500.0660.110ICA阳性

3　讨论

FT1DM是于2000年提出的1型糖尿病的新亚型[1]。根据目前的相关流行病学报道，FT1DM种族差异明显，黄种人明显多于白种人，日本发病率最高，欧美国家较少[4]。日本的一项多中心调查显示，FT1DM占所有1型糖尿病的8.9%，占住院急性起病1型糖尿病的19.4%[5]。韩国一项回顾性研究则显示，FT1DM在新发1型糖尿病患者中占7.1%，在>18岁的1型糖尿病患者中占30.4%[6]。在我国，LUO等[7]进行的多中心研究显示，FT1DM占所有住院糖尿病患者的1.24‰，占所有住院1型糖尿病患者的1.5%。本研究结果显示，FT1DM占同期所有住院糖尿病患者的0.70‰，占住院1型糖尿病患者的3.5%，与国内的研究结果接近。

FT1DM的病因和发病机制尚不十分清楚，目前认为可能与遗传〔人类白细胞抗原(HLA)基因型〕、环境(病毒感染)和自身免疫等因素有关。日本学者曾报道HLA易患基因HLA-DQ、DR可能与FT1DM患者的遗传易患性有关，但是与1型糖尿病有着不同的易患位点[8]，进一步研究FT1DM与HLA基因的关系可能有助于更早地辨别FT1DM。由于大多数患者在起病前2周内有前驱感染病史，提示病毒感染可能与发病有关。目前报道的可疑病毒有轮状病毒、柯萨奇病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒及腮腺炎病毒等。这些病毒可能通过直接感染易患个体的β细胞，激活固有或适应性免疫应答等途径破坏胰岛β细胞[9]。而关于免疫机制是否参与发病一直存在较大的争议，绝大多数患者起病时胰岛相关自身抗体阴性，可能与其损害过程短暂，来不及暴露胰岛细胞自身抗原产生抗体有关，但现在越来越多的证据表明自身免疫反应至少参与了部分FT1DM患者的发病。SUE等[10]研究显示，FT1DM患者谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)滴度存在波动现象；中国的多中心研究显示，34%的FT1DM患者病程中出现自身抗体阳性，其中谷氨酸脱羧酶(GAD)阳性占24.5%，蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)阳性占6.1%，锌转运体8自身抗体(ZnT8A)阳性占17.4%[7]。因此定期复查抗体滴度的变化十分重要，可能有助于发现自身免疫是否参与其发病过程。

与1型糖尿病多发生于青少年不同，本研究结果显示，FT1DM绝大多数以成年人起病，均为汉族人，无性别差异。FT1DM起病时的显著特点表现为从出现高血糖症状到DKA的时间很短(1周以内)，血糖水平明显升高(>16.0 mmol/L)，但HbA1c近乎正常而伴胰岛功能几近丧失，日本[5]、韩国[6]及本研究均证实了上述临床特征。FT1DM起病时较1型糖尿病有更严重的代谢紊乱[5]，且常合并多系统损害，如肾功能异常、血WBC、胰酶、CK水平升高等[11]，胰岛相关自身抗体多为阴性。本研究中16例患者均为急性酮症酸中毒起病，12例出现急性肾衰竭；14例血WBC明显升高；9例起病时血淀粉酶水平升高；7例CK水平升高；1例起病时同时出现胰酶和CK水平升高，伴严重的横纹肌溶解症和急性肾衰竭；仅1例出现ICA阳性。在临床症状上，仅有5例患者出现多饮、多尿，有4例血淀粉酶水平升高的患者病初误诊为急性胰腺炎，4例以发热起病患者病初误诊为急性上呼吸道感染，1例以腹痛、恶心呕吐起病患者病初误诊为急性胃肠炎。由此可见，FT1DM起病急骤，预后凶险，并且部分患者以消化道或上呼吸道症状起病，易被误诊，应引起临床医师高度重视。

1型糖尿病患者起病时常尚有少量胰岛功能残留，而本研究中16例FT1DM患者起病时胰岛β细胞功能均在短时间几乎衰竭。其中8例出院后长期随访，复查胰岛功能未恢复，提示尽管经胰岛素强化治疗，糖、脂毒性明显改善，但是胰岛β细胞功能并未随之改善，说明其胰岛β细胞功能完全且不可逆地被破坏，与以往日本、韩国、中国等研究结果一致[5-6，12-13]。因FT1DM患者胰岛β细胞功能极差，血糖脆性大，严重低血糖事件发生频率更高，糖尿病微血管并发症发生风险增加，长期预后更差[14]。

综上所述，FT1DM起病急、进展快，由于其胰岛β细胞几乎完全被破坏，血糖水平波动大，治疗难度大，是1型糖尿病的急危重症。本病一旦明确诊断或怀疑该病，需立即按照酮症酸中毒治疗原则积极抢救，待度过急性期后需终身胰岛素替代治疗。同时应加强综合管理，心理治疗，教会患者懂得及时防治、处理低血糖等。

作者贡献：林乐韦华进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；林乐韦华、全会标、陈道雄、陈开宁、刘海蔚、方团育、莫泽纬进行试验实施、评估、资料收集；全会标进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]IMAGAWA A，HANAFUSA T，MIYAGAWA J，et al.A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies.Osaka IDDM Study Group[J].N Engl J Med，2000，342(5)：301-307.

[2]周智广，郑超.暴发性1型糖尿病：一种不容忽视的糖尿病急危重症[J].内科急危重症杂志，2008，14(4)：169-170.

ZHOU Z G，ZHENG C.Fulminant type 1 diabetes mellitus：a king of diabetic emergency should not be neglected[J].Journal of Internal Intensive Medicine，2008，14(4)：169-170.

[3]HANAFUSA T，IMAGAWA A.Fulminant type 1 diabetes：a novel clinical entity requiring special attention by all medical practitioners[J].Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2007，3(1)：36-45，69.

[4]周健，贾伟平.对暴发性1型糖尿病的探索仍在继续[J].中华糖尿病杂志，2014，6(2)：77-80.

[5]IMAGAWA A，HANAFUSA T，UCHIGATA Y，et al.Fulminant type 1 diabetes：a nationwide survey in Japan[J].Diabetes Care，2003，26(8)：2345-2352.

[6]CHO Y M，KIM J T，KO K S，et al.Fulminant type 1 diabetes in Korea：high prevalence among patients with adult-onset type 1 diabetes[J].Diabetologia，2007，50(11)：2276-2279.

[7]LUO S，ZHANG Z，LI X，et al.Fulminant type 1 diabetes：a collaborative clinical cases investigation in China[J].Acta Diabetol，2013，50(1)：53-59.

[8]NAKAMURA T，NAGASAKA S，KUSAKA I，et al.HLA-DR-DQ haplotype in rapid-onset type 1 diabetes in Japanese[J].Diabetes Care，2003，26(5)：1640-1641.

[9]TANAKA S，NISHIDA Y，AIDA K，et al.Enterovirus infection，CXC chemokine ligand 10(CXCLl0)，and CXCR3 circuit：a mechanism of accelerated beta-cell failure in fulminant type 1 diabetes[J].Diabetes，2009，58(10)：2285-2291.

[10]SUE M，YOSHIHARA A，OTANI T，et al.Characteristics of fulminant type 1 diabetes mellitus[J].Med Sci Monit，2008，14(10)：CS97-101.

[11]SHIBASAKI S，IMAGAWA A，HANAFUSA T，et al.Fulminant type 1 diabetes mellitus：a new class of type 1 diabetes[J].Adv Exp Med Biol，2012，771：20-23.

[12]SAYAMA K，IMAGAWA A，OKITA K，et al.Pancreatic beta and alpha cells are both decreased in patients with fulminant type 1 diabetes：a morphometrical assessment[J].Diabetologia，2005，48(8)：1560-1564.

[13]郑超.暴发性1型糖尿病的流行特征、临床表型和病因探讨[D].长沙：中南大学，2009.

[14]MURASE Y，IMAGAWA A，HANAFUSA T，et al.Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microaniopathy-a nationwide 5-year-study in Japan[J].Diabetologia，2007，50(3)：531-537.

(本文编辑：贾萌萌)

Analysis of Clinical Characteristics of Sixteen Cases of Fulminant Type 1 Diabetes Mellitus

LINLe-wei-hua，QUANHui-biao，CHENDao-xiong，etal.

DepartmentofEndocrinology，HainanGeneralHospital，Haikou570311，China

ObjectiveTo analyse the clinical features of 16 cases of fulminant type 1 diabetes(FT1DM)，to increase awareness of FT1DM among clinicians.Methods16 patients with FT1DM who were admitted to Hainan General Hospital from January 2008 to May 2015，were selected as study subjects.Chinical symptoms of the onset were recorded.Elbow venous blood was collected for whole blood cell analysis，and levels of blood glucose，glycosylated hemoglobin(HbA1c)，D-3 hydroxybutyric acid，total carbon dioxide(CO2)，serum creatinine(Scr)，creatine kinase(CK)，serum amylase，blood routine，insulin related auto antibodies〔glutamic acid decarboxylase antibody(GADAb)，islet cell antibodies(ICA)and insulin autoantibodies(IAA)〕were detected.1-3 days after correction of patients′ ketosis or ketoacidosis，levels of fasting C peptide(FCP) and 2 h postprandial C peptide(PCP)were detected.Patients were followed up for a long time.ResultsThere were 22 999 hospitalized patients with diabetes during January 2008 to May 2015，among whom FT1DM patients(16 cases)accounted for 0.70‰，and FT1DM patients accounted for 3.5% of hospitalized patients with type 1 diabetes(457 cases).16 patients presented with acute onset，and the duration of the disease was 12 hours to 6 days.In aspect of the clinical symptoms，15 cases had nausea and vomiting，8 cases had abdominal pain，6 cases had upper respiratory tract infection，6 cases had disturbance of consciousness，5 cases had polydipsia and polyuria，5 cases had fever.Blood glucose level increased significantly(17.0-46.1 mmol/L)；HbA1cwas close to normal level(5.6%-8.2%)；FCP level decreased(<0.003-0.090 nmol/L)；PCP level decreased(<0.003-0.160 nmol/L)；arterial blood pH decreased(6.92-7.30)；serum D-3 hydroxybutyric acid increased(5.18-9.69 mmol/L)；total CO2decreased(1.0-20.0 mmol/L)；12 patients had elevated Scr level(94-275 μmol/L)；7 patients had elevated CK level(263-5 373 U/L)；9 cases had elevated blood amylase level(110-436 U/L)；increased white blood cell(WBC)count was found among 14 cases〔(13.3-31.9)×109/L〕；islet β cell function showed almost completely failure，cases developed diabetic ketoacidosis rapidly.After admission，cases were treated with active fluid infusion，intravenous infusion of small dose insulin，and correction of electrolyte disorder，all cases were improved.After the correction of ketoacidosis，cases were treated with insulin pump or insulin intensive treatment(basic+meal time)，after discharge，cases were treated with intensive insulin therapy which was used during hospitalization.8 cases of outpatient follow-up patients were followed up for 3-34 months，the levels of FCP and PCP were reviewed，the results were still close to levels on admission.ConclusionFT1DM patients account for 0.70‰ of the same period total hospitalized patients with diabetes，and account for 3.5% of hospitalized patients with type 1 diabetes.The onset of FT1DM is acute，metabolic disturbance is serious，FT1DM is often combined with multi system damage，symptoms of some patients are first found in digestive tract or upper respiratory tract.Islet β cell function shows complete and irreversible damage，the prognosis is poor，lifelong insulin replacement therapy is needed，more attention should be paid to.

Diabetes mellitus，type 1；Blood glucose；Hemoglobin A，glycosylated；C-peptide；Diabetic ketoacidosis

570311 海南省海口市，海南省人民医院内分泌科

全会标，570311 海南省海口市，海南省人民医院内分泌科；E-mail：quanhuibiao@aliyun.com

R 587.1

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.21.015

2016-01-26；

2016-05-26)