中药治疗重大疾病的研究进展

徐光临+刘力

摘 要 本文概要介绍中药治疗恶性肿瘤、心（脑）血管疾病、阿尔茨海默病、糖尿病、抑郁症和病毒性肝炎等重大疾病的研究进展。

关键词 中药 重大疾病 恶性肿瘤 心（脑）血管疾病 阿尔茨海默病 糖尿病 抑郁症 病毒性肝炎

中图分类号：R286 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）13-0003-05

Research progress in traditional Chinese medicine for the treatment of serious diseases*

XU Guanglin**， LIU Li***（Department of Pharmacy， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200021， China）

ABSTRACT Research progress in traditional Chinese medicine for the treatment of serious diseases including malignant tumor， cardiovascular and cerebrovascular diseases， Alzheimers disease， diabetes， depression and viral hepatitis was summarized in this paper.

KEY WORDS traditional Chinese medicine； serious diseases； malignant tumor； cardiovascular and cerebrovascular diseases； Alzheimers disease； diabetes； depression； viral hepatitis

近来，屠呦呦教授因在青蒿素治疗疟疾研究中的杰出贡献荣获2015年度“诺贝尔生理或医学奖”。从屠呦呦教授的研究经历可以看出，这项荣誉的获得与国家的计划与扶持密不可分。实际上，国家一直都比较重视医药行业的长期规划及发展。例如，依据《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006—2020年）》，国家组织、实施了“重大新药创制”科技重大专项，并自2008年起相继出台了“十一五”、“十二五”期的“重大新药创制”计划，目前“十三五”期的2016年度课题申报阶段也已结束。该重大专项针对10类（种）严重危害人民健康的重大疾病，通过资助创新药物的研究，以期开发出具有自主知识产权、有益于保障人民健康的新药。此外，上海市科委也实施了“科技创新行动计划”，对重大疾病治疗用中药新药以及候选新药的研究给予资助，以推动并加快具有自主知识产权的中药新药的研发。本文就近年来中药治疗重大疾病的研究进展作一概述。

1 治疗恶性肿瘤

恶性肿瘤是当今危害人民健康的一类重大疾病。肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结（直）肠癌和宫颈癌是我国常见的恶性肿瘤类型，其中肺癌和肝癌因发病率及病死率高，居于难治性恶性肿瘤的首位[1]。目前，对恶性肿瘤多采用以手术、放疗和化疗治疗为主，生物制剂和中医药治疗为辅的方法。尽管单用中医药防治恶性肿瘤复发和转移至今尚无广受认可的临床数据，但中医药在恶性肿瘤治疗中的减毒、增效作用已被普遍接受，且有关中药治疗恶性肿瘤的研究也越来越多。

肺癌是全球男性死亡率最高的恶性肿瘤类型，目前用于肺癌辅助治疗的中药制剂主要有参芪扶正注射液、参麦注射液、苦参注射液和薏苡仁提取物注射液等。对相关文献的分析显示，参芪扶正注射液和参麦注射液用于肺癌辅助治疗具有增效、减毒的作用[2-5]，且参芪扶正注射液的安全性更好[3]，不良反应主要为过敏反应，但与静脉炎的发生有较强关联。严萍萍等[6]系统评价了薏苡仁提取物注射液对人肺腺癌的体外、内抗肿瘤活性，发现该制剂对人肺腺癌有良好的抗肿瘤作用，且其合用低剂量顺铂的体内抗肿瘤作用更强。

除上述成方制剂外，还有很多有关中药活性成分和活性部位体外抗肿瘤活性的研究报告。例如，蝉翼藤皂苷B对肺癌细胞株LLC具有中等抑制作用，其半数致死量为41.10 μmol/L[7]；海胆黄单一多糖组分在浓度为250 μg/ml时对体外人肺癌细胞A549生长的抑制率为31.1%[8]；芹菜素能通过调控Bax和Bcl-2的表达而抑制人肺癌NCI-H1299细胞的增殖[9]；瑞香狼毒醇提物中的双二氢黄酮类化合物对肺癌细胞具有明显的抑制作用[10]。这些候选新药的研究结果不仅让我们看到中药能辅助治疗肺癌，而且也让我们对开发出具有肺癌治疗作用的中药新药充满期待。

肝癌是死亡率仅次于肺癌的恶性肿瘤类型，目前常用于辅助治疗肺癌的中药制剂参芪扶正注射液、参麦注射液、苦参注射液和薏苡仁提取物注射液等也常用于辅助治疗肝癌。最近的临床研究发现，538例肝癌性黄疸患者经口服茵陈双白丸（3次/d、1 g/次）、慈丹胶囊（4次/d、5粒/次）和柴苓丸（3次/d、1 g/次）治疗3个月后，498例患者自觉症状明显好转[11]，为临床治疗肝癌性黄疸提供了一种新的治疗方法。

另外，体内、外研究提示，石见穿提取物[12]和白头翁皂苷[13]对肝癌有较好的抑制作用，它们是分别通过下调肿瘤组织中的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）表达和微血管密度以及调控蛋白乏氧诱导因子-1α通路、调节肿瘤细胞的能量代谢而产生肿瘤生长抑制作用的。还有研究显示，将苦豆子总生物碱制成注射用冻干粉针后，其120 mg/kg对小鼠肝癌H22移植性肿瘤的平均抑瘤率为56.08%[14]。

桂枝茯苓胶囊有活血、化瘀、消癥功效，可用于治疗女性瘀血阻络所致癥块、经闭、痛经、产后恶露不尽，以及子宫肌瘤、慢性盆腔炎包块、痛经、子宫内膜异位症和有瘀血阻络证候的卵巢囊肿。桂枝茯苓胶囊也可用于治疗女性病属瘀血阻络证且症见乳房疼痛、乳房肿块、胸肋胀闷的乳腺囊性增生。方莲花等[15]对桂枝茯苓胶囊进行的进一步研究还发现，其不同溶剂的提取物在50μg/ml时对人宫颈癌细胞HeLa、C33A生长的抑制率均达50%以上，机制可能包括抑制蛋白酪氨酸激酶活性以及抗氧化作用等。

此外，对将用于治疗乳腺癌、直肠癌、肾癌和肺癌的西黄丸改为滴丸后的研究发现，滴丸的抑瘤作用可能与下调肿瘤组织中的CD34、VEGF、增殖细胞核抗原和细胞周期蛋白D1的表达有关[16-17]，为西黄丸的新剂型研究提供了依据。

2 治疗心（脑）血管疾病

心（脑）血管疾病是一类严重威胁人民健康、特别是50岁以上中老年人健康的常见病，冠心病和脑梗死是其中的主要病种。

目前，最常用于冠心病治疗的中药制剂有丹红注射液、疏血通注射液、舒血宁注射液等，均为活血化瘀类中药，说明活血化瘀类中药在冠心病治疗中的应用已经较为普遍[18]。

实际上，活血化瘀类中药对脑梗死也有疗效，丹红注射液、疏血通注射液和舒血宁注射液同样适用于脑梗死治疗。循证医学研究显示，经静脉注射具有活血化瘀、通络止痛功效的灯盏细辛注射液30 ～ 40 ml/d共14 d治疗脑梗死和冠心病的疗效较好，不良反应为发热寒战、皮疹、恶心和头晕心慌，发生率在偶见程度（17/24 399例），无严重不良反应[18-22]。随机、仿盲、阳性药平行对照、多中心临床试验也显示，使用具有活血止痛、清热化瘀功效的苦碟子注射液治疗冠心病心绞痛（心血瘀阻证）和脑梗死恢复期的总有效率优于舒血宁注射液，安全性亦好[23]。另外，与未合用扩血管药物患者相比，合用了扩血管药物的45岁以上患者的死亡率降低、好转率提高[24]。

目前，一些临床潜力较大的候选中药新药正处于临床研究阶段。①塞络通胶囊：由中国中医科学院附属西苑医院、神威药业有限公司和澳大利亚西悉尼大学三方合作共同开发的中药6类新药[25]，由人参、银杏叶、西红花等中药配伍而成，具有益气活血、化瘀通络的功效，主治血管性痴呆和缺血性中风恢复期（气虚血瘀证），现已完成Ⅰ期临床试验。②银杏二萜内酯葡胺注射液：在Ⅲ期临床试验中，416例动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期（痰瘀阻络证）患者被按3∶1比例随机分入试验组和对照组，随后分别接受经静脉滴注银杏二萜内酯葡胺注射液25 mg/d或阳性对照药舒血宁注射液5 ml/d治疗各14 d，结果显示试验组患者治疗前后的神经功能缺损程度总评分的减少率、脑梗死综合及中医证候疗效有效率（分别为39%、62.99%）均优于对照组（分别为73.27%、40.59%，均P=0.000 1）[26]；试验组和对照组的不良事件发生率分别为3.90%和0.99%，但差异无统计学意义，且均未出现严重不良事件。该研究显示，银杏二萜内酯葡胺注射液治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期（痰瘀阻络证）安全、有效。③复方丹参滴丸：国内第一个通过美国FDA新药申请的中药制剂，主治冠心病心绞痛，2010年已在美国完成Ⅱ期临床试验，现正在进行Ⅲ期临床试验。

此外，由上海中医药大学附属曙光医院和上海杏灵科技药业有限公司共同承担的国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划资助的基于医院制剂的中药新药开发项目——治疗慢性心力衰竭的复方鹿角颗粒已完成临床前研究。临床前的药效学试验显示，在冠状动脉结扎所致心肌梗死型大鼠中，复方鹿角颗粒具有逆转此型大鼠尾动脉血压降低、改善此型大鼠心功能和抑制此型大鼠心肌梗死面积增加的作用。复方鹿角颗粒也具有逆转腹主动脉缩窄所致压力过载型大鼠左前肢动脉血压升高以及改善此型大鼠心功能、抑制此型大鼠心肌纤维化增加的作用。复方鹿角颗粒的作用机制涉及不同的系统，与能减少氧化和亚硝化应激、维持内皮素-1和一氧化氮稳态、调节脑钠肽和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进而影响心肌肌浆网钙处理相关蛋白和胶原蛋白的表达，最终达到改善心功能和抑制心肌纤维化的进程有关。

3 治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，发病机制不明，但已成为≥65岁人群的第5大死亡原因[27]。

目前尚无治疗阿尔茨海默病的特效药，期望用于治疗阿尔茨海默病的中药绝大部分尚处于基础研究阶段[28]。通络醒脑泡腾片由川芎等中药组成，具有通络醒脑、解毒益智的功效，现已进入临床前研究阶段。药效学研究显示，经连续灌胃给予通络醒脑泡腾片治疗90 d能够显著缩短Aβ25 ～ 35注射于海马区所致痴呆模型大鼠的定向航行测试的逃避潜伏期、延长空间探索测试的第一象限停留时间和减少第三象限停留时间、增加经过平台的次数，并能够显著提高大鼠海马区胰岛素降解酶的平均吸光度和提高胰岛素降解酶的表达（与安慰剂组相比，均P<0.05）[29]。该研究表明，通络醒脑泡腾片能提高阿尔茨海默病大鼠的学习和记忆能力，其益智作用与能提高海马区胰岛素降解酶的活性有关。

4 治疗糖尿病

糖尿病是一种慢性、进行性的内分泌代谢性疾病，现患病人数正不断增加，其中中国的患者数已达9 000万人，位居全球各国的首位[30]。

中药防治糖尿病有一定的作用。糖克软胶囊由五味子提取物制备，2004年就已获得临床研究批件。临床研究显示，200例2型糖尿病（气阴两虚证）患者经在接受饮食、运动疗法和口服降血糖西药的基础上再分别加用糖克软胶囊0.4 g/d（试验组）或安慰剂（对照组）治疗12周，结果与对照组相比，试验组患者的空腹血糖水平相当，但餐后2 h血糖水平显著更低（P=0.044 8），安全性方面则两组均未见严重不良反应及低血糖事件[31]。该研究表明，糖克软胶囊治疗2型糖尿病有一定的降血糖疗效且安全性较好，但该中药制剂至今没有获得新药证书。

糖尿病患者多伴有心（脑）血管疾病，且糖尿病及其并发症的发生、发展与心（脑）血管疾病也高度相关，故活血化瘀类中药丹参及其提取物常作为中药复方制剂的组分用于糖尿病的辅助治疗。周忻等[32]分析了345例合并冠心病和高血压的糖尿病患者接受注射用丹参多酚酸盐治疗的详细临床资料后发现，注射用丹参多酚酸盐对糖尿病及其并发症可能有有益的影响。

5 治疗抑郁症

抑郁症是一种以持续性情绪低落、悲观内疚、兴趣缺失和行动迟缓等为主要特征的综合性精神疾病[33]。预计到2030年，抑郁症造成的疾病负担将会占到全球总疾病负担的6.2%，成为伤残调整生命年减少的主要原因[34]。

临床上常采用中、西药合用治疗抑郁症。郑军然等[35]分析了全国19家三级甲等综合医院采用中、西药合用治疗1 808例抑郁症患者的资料后发现，目前治疗抑郁症使用最多的中药是活血、化瘀、通络类中药，具体品种主要为舒血宁注射液和银杏叶提取物制剂等。

国内进行了很多抑郁症治疗用中药新药研究，其中多个疗效较好的品种已获临床研究批件或上市。①解郁舒心片：由单味贯叶连翘制备。药效学研究显示，灌服解郁舒心片125 ～ 500 mg/kg可减少小鼠悬尾不动时间、大鼠强迫游泳不动时间并增强小鼠的由5-羟色胺酸引起的甩头行为效应[36]。急性毒性试验发现，对小鼠灌胃给予解郁舒心片的最大耐受剂量为6 000 mg/kg，相当于对人拟用剂量的800倍，安全性高。不过，虽然解郁舒心片早在2003年就已获临床研究批件，但至今没有获得新药证书。②金香疏肝片：由柴胡、香附、枳壳和青皮等十二味中药组成。Ⅲ期临床试验显示，455例抑郁症（肝郁脾虚证）患者经分别接受金香疏肝片（3.6 g/d）和盐酸氟西汀（10 mg/d）治疗6周，金香疏肝片组患者的总有效率（80.95%）、疗效指数（2.70±1.11）、17项《汉密尔顿抑郁量表》和《汉密尔顿焦虑量表》评分均更高，且不良反应的发生率（1.47%）及其严重程度也更低（均P<0.01）[37]。该研究表明，金香疏肝片治疗抑郁症（肝郁脾虚证）安全、有效。金香疏肝片已于2013年获准上市。③优欣定胶囊：由上海中药创新研究中心创制的中药一类新药，有效成分为（20S）-原人参二醇，是二醇组人参皂苷的体内代谢产物，药理学试验显示其有较强的抗抑郁作用，机制与能提高脑内的去甲肾上腺素、5-羟色胺和高香草酸含量，增强5-羟色胺的震颤作用、左旋多巴的行为效应作用，以及抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有关。该研究成果已申请国家专利并获授权（专利号：CN 100438876C）。目前，优欣定胶囊的Ⅱ期临床试验已近结束，即将开始进行Ⅲ期临床试验。优欣定胶囊有望成为一种抑郁症治疗新药。

6 治疗病毒性肝炎

病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的一类以肝脏病变为主的传染病，其结局包括轻至中度肝纤维化、代偿期肝硬化、肝功能失代偿和原发性肝癌。目前全球有超过4亿的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染者[38]和1.3 ～ 1.7亿的丙型肝炎病毒感染者[39]，其中我国的HBV感染人数居世界各国首位。现对病毒性肝炎尚无令人满意的治疗方法和特效药物。

罗川等[40]对使用华蟾素注射液治疗慢性乙型肝炎的研究资料进行了meta分析，发现华蟾素注射液治疗慢性乙型肝炎有一定的疗效，可提高HBV DNA和乙型肝炎表面抗原的转阴率，且无严重不良反应（事件），但对降低肝癌发生率和提高丙氨酸转氨酶水平复常率没有明显作用。该研究结论还需得到进一步的临床验证。

茵兰益肝颗粒由茵陈、郁金等组成，目前已对其完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验[41-42]。Ⅲ期临床试验采用多中心、随机、双盲、平行对照的研究方法，对慢性病毒性肝炎患者分别给予茵兰益肝颗粒（360例）和阳性对照药利肝隆颗粒（120例）治疗12周，并在2、4、8和12周后各访视1次。结果显示，试验组患者的主要疗效指标丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平的复常率（59.8%、61.5%）和未反跳率（87.9%、90.5%）均高于对照组，中医证候总积分变化值也更大（均P<0.01），且不良事件发生率（0.8%）更低（对照组为5.2%）。该研究表明，茵兰益肝颗粒治疗慢性病毒性肝炎（肝胆湿热、气滞血瘀证）具有改善患者肝功能和症状的作用，作用优于利肝隆颗粒。

扶正化瘀片由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝和五味子等组成，是以上海中医药大学肝病研究所为主研发的一种抗肝纤维化中药制剂，已在国内上市。扶正化瘀片还于2006年12月通过了美国FDA的用于慢性丙型肝炎肝纤维化治疗的Ⅱ期临床试验申请，并于2013年9月完成了该Ⅱ期临床试验。结果显示，扶正化瘀片治疗对干扰素无应答的难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者的安全性和耐受性良好，且对阻止肝纤维化发展有良好的作用，引起国际肝病学界对中药的广泛关注。

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