对普通干扰素无应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者给予延长聚乙二醇干扰素疗程的疗效分析

章娅妮，王灵红，许善战

(1.台州市中心医院 急诊内科，浙江 台州 318000；2.台州市恩泽医院 公共卫生中心，浙江 台州 318000)

对普通干扰素无应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者给予延长聚乙二醇干扰素疗程的疗效分析

章娅妮1Δ，王灵红1，许善战2

(1.台州市中心医院 急诊内科，浙江 台州 318000；2.台州市恩泽医院 公共卫生中心，浙江 台州 318000)

目的 探析普通干扰素无应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者给予延长聚乙二醇干扰素疗程治疗的临床效果。方法 将台州市中心医院2013年8月～2015年8月确诊并收治的74例慢性乙型肝炎且应用普通干扰素治疗应答失败患者按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组37例。研究组均给予72 w的聚乙二醇干扰素α-2a皮下注射治疗，对照组给予48 w的聚乙二醇干扰素α-2a皮下注射治疗，2组干扰素治疗期间给予水飞蓟宾保肝。治疗结束后半年实施随访，观察2组治疗后及随访时HBsAg转阴率、HBV-DNA转阴率、HbeAg血清转换率及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平恢复正常率。观察2组治疗期间不良反应。结果 研究组治疗后及随访时HBsAg转阴率、HBV-DNA转阴率、HbeAg血清转换率显著优于对照组(P<0.05)，2组治疗后及随访时ALT水平差异均无统计学意义。研究组与对照组不良反应率比较差异无统计学意义(16.22% vs.10.81%)。结论 普通干扰素无应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者给予聚乙二醇干扰素其临床疗效确切，而在常规48 w疗程基础上将其疗程延长至72 w，可获得更为满意的疗效，且不会显著降低安全性。

慢性乙型肝炎；长效干扰素；普通干扰素；HBeAg阳性；疗程延长

在临床上，我国具有相当大的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)病患群体保有量。乙型肝炎病毒在肝脏内大量地复制增殖，会过度激活人体的自身免疫，而过度的免疫应答会显著破坏肝细胞组织，进而可诱发肝纤维化，甚至导致原发性肝癌的发生。因此，对慢性乙型肝炎患者必须给予有效的临床干预手段，针对乙型肝炎病毒采取科学稳固的抗病毒疗法，以阻断和遏制其转录复制进程。以往治疗慢性乙型肝炎多采用核苷类药物，然而由于本病患者大都疗程漫长，病程可达几十年，长期应用核苷类药物最终多会发生临床耐药[1]，因而，当前临床理念开始转而给予患者采用干扰素(IFN)进行抗病毒治疗。干扰素当前按照持续效果分类有普通干扰素和长效干扰素，长效干扰素其临床疗效相对更好，但价格昂贵，因而诸多乙型肝炎患者出于经济状况考虑仍遴选普通干扰素进行治疗，故难以收到满意的临床预期，最终产生了对普通干扰素的无应答。本院近年来专门针对此类已发生普通干扰素无应答的HBeAg阳性慢性乙型肝炎人群实施长效干扰素治疗方案的专项研究，效果显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有参与受试病例均系台州市中心医院2013年8月～2015年8月确诊并收治的74例慢性乙型肝炎患者。所有患者均曾应用普通干扰素治疗24 w以上，其乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平已不再降低或其降低幅度低于2个log值，即临床判定普通干扰素治疗无应答。同时排除脂肪肝、酒精肝、药源性肝损伤、肝硬化、肝癌、其他因素诱发的肝炎、内分泌疾病、肝肾功能不全等不适宜纳入研究的情况。所有患者均得到了充分的知情权保障，签署知情同意书。将所有患者按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组37人。2组一般资料比较差异无统计学意义。本次研究已获得本院伦理委员会批准开展。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：研究组均给予聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)实施皮下注射治疗，每次给药剂量为180 μg。每周注射1次，合计治疗72 w。对照组给予聚乙二醇干扰素α-2a实施皮下注射治疗，每次给药剂量为180 μg。每周注射1次，合计治疗48 w。2组患者治疗期间均给予水飞蓟宾胶囊(国药准字H20040299，天津天士力圣特制药有限公司)口服治疗，每次服用70～140 mg，每天3次。

1.2.2 观察指标：治疗结束后半年实施随访，观察2组治疗后及随访时HBsAg转阴率、HBV-DNA转阴率、HbeAg血清转换率及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平恢复正常率。观察2组治疗期间不良反应。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 2组患者一般资料比较差异无统计学意义，见表1。

表1 2组一般资料对比

2.2 2组患者HBsAg转阴率、HBV-DNA转阴率、HbeAg血清转换率及ALT比较 研究组治疗后及随访时HBsAg转阴率、HBV-DNA转阴率、HbeAg血清转换率显著优于对照组(P<0.05)，2组治疗后及随访时丙氨酸氨基转移酶水平差异无统计学意义。见表2。

表2 2组不同长效干扰素疗程治疗效果

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.3 不良反应对比 在整个治疗过程中，研究组6例发生白细胞计数降低，不良反应率为16.22%，对照组4例发生白细胞计数降低，不良反应率为10.81%。2组不良反应率无显著差异(χ2=0.46，P>0.05)。2组白细胞计数降低患者均为一过性，给予其粒细胞集落刺激因子治疗后即恢复正常，无干扰素降低剂量或停药发生。

3 讨论

在我国二类传染性疾病目录中，乙型肝炎是最具代表性的典型传染病病种之一[2]。乙型肝炎其发病本质是乙型肝炎病毒感染造成的，该病毒系DNA病毒，目前发现该病毒只对人类和大猩猩能够造成感染性损害[3]。事实上，仅就乙型肝炎病毒本身而言，其对肝细胞不会造成直接性的结构或功能损害，然而乙型肝炎病毒会在肝脏内不断转录复制，其显著的增殖会诱发肝脏网状内皮系统的过度激活，进而导致显著的肝细胞自体免疫反应，最终造成自体免疫损伤。

慢性乙型肝炎其治疗的原则就在于遏制乙肝病毒的增殖，以最大程度抑制病毒增殖所造成的自体免疫反应性损伤[4]。传统抗乙型肝炎病毒的核苷类药物虽然初治效果确切，然而由于慢性乙型肝炎病程较长，长期应用此类药物极易造成其体内乙型肝炎病毒发生临床变异，直接导致耐药的发生。临床研究指出，慢性乙型肝炎患者采用核苷类药物治疗多可获得显著的HBsAg清除效果，使HBV-DNA的复制几近终止，然而其HBsAg转阴率并不理想，1年转阴率仅低于3%[5]，一旦发生停药或耐药后很有可能导致病毒学复发。故临床亟待推广全新的慢性乙型肝炎抗病毒治疗路径。

当前，慢性乙型肝炎研究学者均认为本病患者应优先遴选干扰素治疗。干扰素系人体免疫细胞合成和分泌的细胞因子，可同时发挥抗病毒、抗细胞增殖、优化免疫反应等[6]作用，能够直接作用于肝细胞细胞膜表面相应受体，使细胞大量合成和分泌抗病毒蛋白、细胞因子、强化巨噬细胞、自然杀伤细胞及细胞毒性T淋巴细胞[7]，因而在发挥抗病毒作用的同时显著地对肝脏内的免疫秩序进行遏制，抑制自体异常免疫对自身肝细胞造成的损伤。而长效干扰素——聚乙二醇干扰素与常规干扰素相比，改干扰素结合了蛋白修饰剂PEG[8]，这样人体内蛋白酶不会对其造成水解，极大地保障了干扰素的生物活性，使其血清半衰期增至常规干扰素的1000%左右[9]。此外，聚乙二醇干扰素的制药工艺还将部分干扰素抗原位点进行了封闭，使其免疫原性极大降低，避免人体产生干扰素抗体来拮抗干扰素的应答效应，因而其抗病毒综合效果显著大于普通干扰素。

诸多临床学者均指出，干扰素的抗病毒疗效与疗程有显著的正相关性[10]。这是由于乙型肝炎患者即使给予了强效彻底的抗病毒治疗，其肝组织细胞内仍会残留乙型肝炎病毒的共价闭合环状DNA(cccDNA)，任何抗病毒药物对此物质均无法产生任何治疗作用，只能随着肝细胞组织的整体更新代谢其含量才能逐渐降低。而给予长效干扰素后，人体内的乙型肝炎病毒会受到长期有效的遏制，使其不具备感染新生肝细胞的能力，这样经过若干轮次的肝细胞更新代谢，原有陈旧的、细胞核内含有HBVcccDNA的肝细胞就会被彻底降解，从而使抗病毒及抗病毒复学复发的效果更为显著。

本次研究中，研究组治疗后及随访时HBsAg转阴率、HBV-DNA转阴率、HbeAg血清转换率显著优于对照组(P<0.05)，说明研究组通过显著延长长效干扰素疗程，能够对乙型肝炎病毒进行更为持久的遏制，促进乙型肝炎病毒指标的的整体转阴。而2组治疗后及随访时转氨酶水平均无显著差异，提示该方案对肝功能也起到了较好的保护作用。此外，2组不良反应无显著差异，说明此方案并不会显著降低干扰素的用药安全性。

综上所述，HBeAg阳性慢性乙型肝炎且给予普通干扰素无应答的患者，当给予其聚乙二醇干扰素后其临床疗效确切，而在常规48 w疗程基础上将其疗程延长至72 w，可获得更为满意的疗效，且不会显著降低安全性。然而由于本次研究条件受限，整体病例样本量不足，且观察时长只有约2年，对验证其确切方案长期疗效及应用安全性佐证能力不足，因而有待相关领域学者进行深入研究，以期拿出更为科学置信的临床结论指导临床。

[1] 钱方兴,杨彬菲,刘岩红,等.聚乙二醇干扰素单药与普通干扰素优化拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的初步研究[J].肝脏，2013,18(4):228-230.

[2] 中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].实用肝脏病杂志，2011,14(1):81-89.

[3] 肖作汉,孟冈,王立志.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎持久免疫控制的临床研究[J].中国实用医刊，2014,41(13):73-75.

[4] 曹振环,马丽娜,柳稚立,等.聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床研究[J].中华肝脏病杂志，2013,21(7):498-501.

[5] Lee M,Oh S,Lee HJ,et al.Telbivudine protects renal function in patients with chronic hepatitis B infection in conjunction with adefovirbased combination therapy[J].J Viral Hepat,2014,21(12):873-881.

[6] 占国清,谭华炳,李芳,等.α-干扰素治疗慢性乙型肝炎完全应答后5年随访报告[J].实用肝脏病杂志，2014,17(4):380-383.

[7] Mallet V,Schwarzinger M,Vallet-Pichard A,et al.Effect of nucleoside and nucleotide analogues on renal function in patients with chronic hepatitis B virus monoinfection[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2015,13(6):1181-1188.

[8] 王灿,苏良,朱成宝,等.延长聚乙二醇干扰素OL-2a疗程治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者疗效观察[J].实用肝脏病杂志，2013,16(2):159-160.

[9] 潘蕾,魏欣,谢玉梅,等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性丙型肝炎病毒/乙型肝炎病毒共感染临床疗效[J].临床肝胆病杂志,2011,27(1):84-85.

[10] Mederacke I, Yurdaydin C, Großhennig A,et al.Renal function during treatment with adefovir plus peginterferon alfa-2a vs either drug alone in hepatitis B/D co-infection[J].J Viral Hepat,2012 ,19(6):387-395.

(编校：王俨俨)

Efficacy of extending pegylated interferon treatment in HBeAg positive chronic hepatitis B patients with normal interferon non-response

ZHANG Ya-niΔ, WANG Ling-hong, XU Shan-zhan

(1.Department of Emergency Medicine, Taizhou Central Hospital, Taizhou 318000, China; 2.Public Health Center, Taizhou Enze Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect of extending pegylated interferon treatment in the treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B patients with normal interferon non-respond.Methods74 cases of patients with chronic hepatitis B who were diagnosed and treated in our hospital from August 2013 to August 2015 were divided into study group and control group according to the random number table method, 37 cases in each group.Study group were given 72 weeks of pegylated interferon alfa-2a subcutaneous injection, the control group

48 weeks of peginterferon alfa-2a subcutaneous injection, and the two groups were given silybin for hepatoprotective treatment during interferon therapy.After treatment, the two groups were followed up six months later.The HBsAg negative conversion rate, HBV-DNA negative rate, HBeAg serum conversion rate and alanine aminotransferase (ALT) levels returned to normal rate.Adverse reactions were observed during the treatment.ResultsThe HBsAg negative conversion rate, HBV-DNA negative rate and HBeAg serum conversion rate in study group after the treatment and follow-up were significantly better than the control group (P< 0.05), the ALT levels had no significant difference between two groups after treatment and follow-up.The adverse reaction rate of the study group was 16.22%, the adverse reaction rate of the control group was 10.81%, and there was no significant difference in adverse reaction rates between the two groups.ConclusionHBeAg positive chronic hepatitis B of patients with common interferon non-response has the exact clinical curative effect who receive pegylated interferon, and prolonging the course from conventional 48 week to 72 weeks, which could obtain satisfacting curative effect and not significantly reduce safety.

chronic hepatitis B; long acting interferon; common interferon; HBeAg positive; prolonging the course

章娅妮，通信作者，女,本科，主治医师,研究方向：HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗，E-mail：zgyani@163.com。

R512.6+2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.59