大剂量氨溴索静脉注射在微创肺癌根治术中的应用价值

袁丰

(浙江医院 胸外科，浙江 杭州 310013)

大剂量氨溴索静脉注射在微创肺癌根治术中的应用价值

袁丰Δ

(浙江医院 胸外科，浙江 杭州 310013)

目的 探讨大剂量氨溴索静脉注射在微创肺癌根治术患者中的应用价值。方法 选取2010年6月～2016年3月于浙江医院胸外科行微创肺癌根治术患者90例，随机分为氨溴索组和对照组，每组45例。氨溴索组患者手术当天到术后3天静脉给予氨溴索注射液1000 mg/d；对照组在对应时间段给予相同体积0.9%NaCl注射液。比较2组患者一般资料、手术情况、动脉血气、肺功能标、术后并发症及恢复情况。结果 与治疗前相比，氨溴索组与对照组患者治疗后动脉血氧分压(PaO2)、第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)、一氧化碳弥散量占预计值的百分比(DLCO)较低(P<0.05)；与对照组相比，氨溴索组患者治疗后PaO2、FEV1、FEV1/FVC、DLCO较高(P<0.01)。与对照组相比，氨溴索组患者肺相关性并发症发生率较低，术后ICU监护时间、机械辅助通气时间、住院天数较短，总治疗费用较少(P<0.05)。结论 在微创肺癌根治术患者围术期给予大剂量氨溴索静脉注射可改善血氧和肺功能，降低肺相关性并发症发生率及缩短术后恢复时间。

氨溴索；微创；肺癌根治术；肺功能；并发症

目前肺癌死亡率在所有恶性肿瘤中排首位，其发病率也有逐年上升的趋势，对于非小细胞肺癌，目前的主要治疗方案是以手术切除为主的综合治疗[1]。随着电视胸腔镜技术和设备不断进步和完善，微创肺癌根治术相比于传统开胸肺癌根治术有着围术期并发症少、术后恢复快等优点，使其迅速在临床上得到推广，微创肺癌根治术例数甚至比开放手术更多[2]。随着老年肺癌患者的逐年增加，老年肺癌患者的围术期肺相关性并发症发生率和死亡率也随之升高，故越来越多临床医生注重对肺癌患者进行围手术期肺保护[3]。氨溴索能促进肺泡表面活性物质分泌、促进纤毛粘液对病原体的清除而发挥抗炎抗氧化作用，因此临床上常用于新生儿呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病及各种胸外科手术[4]，以减少肺相关性并发症的发生率和死亡率。对于微创肺癌根治术患者氨溴索静脉注射剂量在临床上意见尚未统一[5]，本研究探讨大剂量氨溴索静脉注射在微创肺癌根治术患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年6月～2016年3月于浙江医院胸外科行微创肺癌根治术的患者90例，采用随机数字表法分为氨溴索组和对照组，每组45例。纳入标准：①所有肺癌患者均在全麻下行胸腔镜下肺叶切除术；②均经充分术前准备的择期手术患者；③无严重外伤史及合并急慢性感染；④术前肺癌相关检查如全身骨扫描、头颅CT或MRI、肝胆胰脾B超等排除骨、脑、肝脏转移，心肺功能良好可耐受手术。排除标准：①对氨溴索过敏患者；②有长期使用支气管扩张剂或其他祛痰药史患者；③孕妇或产褥期患者；④合并高尿酸血症或肾输尿管结石患者；⑤不愿参加本研究或中途退出患者。所有患者均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批准通过。

1.2 方法

1.2.1 手术方法：所有患者均行静吸复合全麻及双腔插管，体位为侧卧位。在病变肺叶侧腋中线第7肋间横行切开1 cm作为观察孔，将30°胸腔镜镜头从观察孔置入；上肺叶切除术主操作孔选择在腋前线第3肋间，中下肺叶切除术主操作孔选择在腋前线第4肋间，横行切开3 cm；上肺叶切除术副操作孔选择在腋后线第8肋间，中下肺叶切除术副操作孔选择在腋后线第9肋间，横行切开1 cm。常规游离肺动静脉和支气管，使用内镜下切开缝合器对肺血管、肺裂和支气管进行切开缝合后做病变肺叶切除。所有手术均清扫系统淋巴结。

1.2.2 研究方法：氨溴索组患者手术当天给予氨溴索注射液1000 mg/d静脉注射(上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，国药准字J20140032)，连续使用4天；对照组患者在对应时间段给予相同体积0.9%NaCl注射液静脉注射。手术前后使用第二代头孢抗生素预防感染，术后3天内静脉用解热镇痛药缓解手术创伤引起的疼痛。

1.2.3 评价指标：收集和比较2组患者年龄、性别、体重指数、吸烟指数、美国东部肿瘤协助组评分[6]、查尔森合并症评分[7]、病变肺叶、血红蛋白(Hb)、血清白蛋白( ALB)、手术时间、术中出血量、单侧肺通气时间等一般资料及手术情况。2组患者治疗前后动脉血气，[动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)]及肺功能指标[第1秒用力呼气容积占预计值的百分比(FEV1)、第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值(FEV1/FVC)及一氧化碳弥散量占预计值的百分比(DLCO)]、术后并发症及恢复情况(肺相关性并发症、其他脏器并发症、术后ICU监护时间、机械辅助通气时间、住院天数及总治疗费用)。

2 结果

2.1 2组患者一般资料及手术情况比较 年龄、性别、体重指数、吸烟指数、美国东部肿瘤协助组评分、查尔森合并症评分、病变肺叶、Hb、ALB、手术时间、术中出血量、单侧肺通气时间等一般资料及手术情况在氨溴索组与对照组间比较差异无统计学意义。见表1。

表1 2组患者一般资料及手术情况比较Tab.1 Comparison of general data and surgery situation between two groups

2.2 2组患者治疗前后动脉血气及肺功能指标比较 与治疗前相比，氨溴索组与对照组患者治疗后PaO2、FEV1、FEV1/FVC、DLCO较低，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，氨溴索组患者治疗后PaO2、FEV1、FEV1/FVC、DLCO较高，差异有统计学意义(P<0.01)。PaCO2在2组患者治疗前后比较及PaO2、FEV1、FEV1/FVC、DLCO在2组患者治疗前比较差异均无统计学意义。见表2。

表2 2组患者治疗前后动脉血气及肺功能指标比较Tab.2 Comparison of arterial blood gas and lung function pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；##P<0.01，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment2.32组患者术后并发症及恢复情况比较

与对照组相比，氨溴索组患者肺相关性并发症发生率较低，术后ICU监护时间、机械辅助通气时间、住院天数较短、总治疗费用较少，差异有统计学意义(P<0.05)。其他脏器并发症发生率在2组间比较差异无统计学意义。见表3。

表3 2组患者术后并发症及恢复情况比较Tab.3 Comparison of post-operative complications and recovery between two groups

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

3 讨论

与传统开胸手术相比，电视胸腔镜肺癌根治术的手术创伤明显较少。Liu等[8]研究表明，微创肺癌根治术可明显改善肺癌患者术后肺功能、降低围术期并发症发生率及减轻手术创伤引起的切口疼痛，并取得与开胸手术类似的远期治疗效果[9]。随着社会人口逐渐步入老龄化，老年肺癌患者的逐渐增多，肺癌根治术围术期肺相关并发症发生率和死亡率也逐渐升高，使围术期肺保护越来越受到临床医生的关注。

氨溴索目前在临床上主要用于新生儿呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病等各种肺部疾病的治疗，同时在各种普通胸外科手术围术期肺保护中有一定的应用[10]。而对于微创肺癌根治术患者围术期静脉注射氨溴索是否能起到肺保护作用及其用药剂量的相关报道较少。本研究结果显示，与治疗前相比，氨溴索组与对照组患者治疗后PaO2、FEV1、FEV1/FVC、DLCO较低(P<0.05)；与对照组相比，氨溴索组患者治疗后PaO2、FEV1、FEV1/FVC、DLCO较高(P<0.01)，说明肺癌患者行微创肺癌根治术后肺功能有一定程度的下降，而应用氨溴索的肺癌患者肺功能下降较少，表明围术期大剂量氨溴索静脉注射可以明显改善肺癌患者的通气和换气功能，从而改善患者的动脉血氧分压。其可能原因除了促进肺泡表面活性物质分泌、促进纤毛粘液对病原体的清除、具有抗炎抗氧化作用外[11]，还与氨溴索增加肺组织中抗菌药物浓度有关[12]。氨溴索通过促进肺泡表面活性物质分泌，改善患者术后肺顺应性，促进肺复张，使术后肺不张、肺水肿等肺相关并发症的发生率明显下降[13]；通过发挥抗炎抗氧化作用，使肺间质毛细血管渗漏较少，间质肺水肿发生率降低，肺内分流减少[14]，从而改善肺功能；通过增加肺组织中抗菌药物浓度，与抗菌药物发挥协同作用，使术后肺部感染发生率降低[15]。

本研究结果显示，与对照组相比，氨溴索组患者肺相关并发症发生率较低，术后ICU监护时间、机械辅助通气时间、住院天数较短，总治疗费用较少(P<0.05)。术后肺不张、肺水肿、肺部感染等肺相关性并发症发生率降低也印证了上述的推测。应用大剂量的氨溴索静脉注射反而会使微创肺癌根治术患者术后监护时间、住院时间缩短，总治疗费用降低，表明临床上应用时具有更明显的时间效益和成本效益优势[16]。

综上所述，在微创肺癌根治术患者围术期给予大剂量氨溴索静脉注射可改善血氧和肺功能，降低肺相关性并发症发生率及缩短术后恢复时间。但本研究也有一定的局限性。首先，本研究例数较少，且为单中心临床试验，不利于该结论的临床推广；其次，本研究仅反映了在围术期大剂量使用氨溴索静脉注射4 d的效果，而对于不同用药途径、用药剂量和疗程之间是否有差异没有进行统计，故仍需要更有优势的治疗方案。

[1] 王新,王雷.大剂量盐酸氨溴索对肺癌患者围手术期的肺保护作用[J].中华胸心血管外科杂志,2013,29(2):127-128.

[2] Xin W, Lei W, Wang H, et al. Perioperative Lung Protection Provided by High-Dose Ambroxol in Patients with Lung Cancer.[J].Cell Biochem Biophys, 2015, 73(2):1-4.

[3] 王新,王雷,张浩，等.盐酸氨溴索在老年肺癌吸烟患者围术期的应用[J].中华老年医学杂志,2014,33(10):1078-1080.

[4] Wang B, Yang J, Luo D, et al. Complete remission and fatal interstitial pneumonitis related to nab-paclitaxel in refractory small cell lung cancer: A case report and review of the literature[J].Thorac cancer, 2012, 3(1):84-87.

[5] Gao K, Yu PM, Su JH, et al. Cardiopulmonary exercise testing screening and pre-operative pulmonary rehabilitation reduce postoperative complications and improve fast-track recovery after lung cancer surgery: A study for 342 cases[J].Thorac cancer, 2015, 6(4):443-449.

[6] 纪勇,陈静瑜,吴小波，等.围术期应用氨溴索对老年肺癌患者肺保护作用的研究[J].中华老年医学杂志,2015,34(12):1351-1353.

[7] 李迎春,任丽,张小玉，等.氨溴索注射液预防肺癌放射性肺炎的疗效观察[J].肿瘤预防与治疗,2012,25(5):288-290.

[8] Liu RW, Xu S, Liu JH, et al. 385. Radical operation of stage IIIB locally advanced non-small cell lung cancer with carina, pericardium, superior vena cava and pulmonary trunk invasion: Our center experience[J]. Eur J Surg Onc, 2014, 40(11):S148-S148.

[9] Cataldi M, Sblendorio V, Leo A, et al. Biofilm-dependent airway infections: a role for ambroxol?[J].Pulm Pharmacol Ther, 2013, 28(2):98-108.

[10] 赵田,王伟林,王金栋，等.术中气道内使用大剂量氨溴索的临床观察[J].中国医药导刊,2014,11(2):253-255.

[11] 周建伟,李海金,尚官敏，等.大剂量氨溴索治疗肺癌患者医院感染的临床研究[J].中华医院感染学杂志,2014,18(9):2183-2185.

[12] Xin D, Li D, Xiaomei C, et al. A sensitive LC-MS/MS method for the simultaneous determination of amoxicillin and ambroxol in human plasma with segmental monitoring[J].Biomed Chromatogr, 2012, 27(4):520-526.

[13] Levent A, Yardim Y, Sentürk Z. Electrochemical performance of boron-doped diamond electrode in surfactant-containing media for ambroxoldetermination[J].Sensor & Actuat B Chem, 2014, 203(21):517-526.

[14] 张劲,施子夏,张兵兵，等.不同剂量盐酸氨溴索对肺癌术后患者肺功能和并发症的影响[J].中国药业,2015,22(10):36-37.

[15] 纪勇,叶书高,郑明峰，等.氨溴索对肺癌患者放射性肺损伤的保护效应[J].江苏医药,2016,42(1):26-28.

[16] Luan Z, Li L, Higaki K, et al. The chaperone activity and toxicity of ambroxol on Gaucher cells and normal mice[J].Brain Dev, 2012, 35(4):317-322.

(编校：王俨俨)

Clinical application value of high dose ambroxol intravenous injection in patients with minimally invasive lung cancer radical surgery

YUAN FengΔ

(Department of Thoracic Surgery, Zhejiang Hospital, Hangzhou 310013, China)

ObjectiveTo explore the clinical application value of high dose ambroxol intravenous injection in patients undergoing minimally invasive lung cancer radical surgery.Methods90 cases of minimally invasive lung cancer patients from June 2010 to March 2016 in our hospital were randomly divided into ambroxol group and control group, 45 cases in each group. Patients in ambroxol group were given intravenous injection of ambroxol 1000 mg/d from the day of surgery to 3 days after surgery while patients in control group were given the same volume of saline at the corresponding time. General information, operation, arterial blood gas, pulmonary function, postoperative complications and recovery of patients between two groups were compared.ResultsCompared with patients before treatment, patients in ambroxol group and control group had lower PaO2, FEV1, FEV1/FVC, DLCO after treatment (P<0.05). Compared with control group, patients in ambroxol group had higher PaO2, FEV1, FEV1/FVC, DLCO after treatment (P<0.05). Compared with control group, patients in ambroxol group had lower incidence of pulmonary related complications, shorter postoperative ICU monitoring time, mechanical ventilation time, hospitalization days and less total treatment cost (P<0.05).ConclusionHigh dose ambroxol intravenous injection in patients undergoing minimally invasive lung cancer radical surgery could improve blood oxygen and lung function, reduce the incidence of pulmonary related complications and shorten the recovery time after surgery.

ambroxol; minimally invasive surgery; radical resection of lung cancer; pulmonary function; complication

袁丰，通信作者，男，硕士，住院医师，研究方向：胸外科， E-mail： gstangxihong@sina.com。

R734.2

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.29