唑来膦酸对骨质疏松症的疗效及其对骨代谢指标的影响

沈追孟

(慈林医院 骨科，浙江 慈溪 315315)

唑来膦酸对骨质疏松症的疗效及其对骨代谢指标的影响

沈追孟Δ

(慈林医院 骨科，浙江 慈溪 315315)

目的 探讨唑来膦酸注射液对骨质疏松症(OP)的疗效及其对骨代谢相关指标的影响。方法 将120例骨质疏松症 患者，随机分成治疗组(66例)和对照组(54例)。对照组患者每日口服碳酸钙D3片，疗程12个月，治疗组患者在此基础上静脉注射唑来膦酸。比较2组患者治疗前及治疗1年后的疼痛评分，相关部位骨密度及骨代谢相关指标。结果 治疗1年后，唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗组骨痛评分显著低于对照组(P<0.05)。治疗组L2～L4、 Neck区骨密度(BMD)显著高于对照组(P<0.05)。治疗组血清骨形成标志物BALP显著下降(P<0.05)，骨吸收标志物β-CTX、DPD/Cr比值显著低于对照组(P<0.05)，血清hCT显著高于对照组(P<0.05)，2组治疗前后血钙(Ca)、血磷(P)、血清BGP 水平差异无统计学意义，治疗组TRACP-5b水平显著下降，对照组则升高(P<0.05)。结论 唑来膦酸联合碳酸钙D3能够有效改善骨痛和骨代谢相关指标，降低骨吸收，提高骨密度，不良反应少，患者依从性好。

骨质疏松症；唑来膦酸；骨痛；骨密度；骨代谢标志物

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种全身代谢性慢性疾病，以骨量降低，骨组织微结构损坏，骨强度下降而导致骨脆性增加为特征，其危害性仅次于心血管疾病。骨质疏松骨折是其最严重的后果，严重威胁老年人的生命健康。按病因可分为原发性(分为Ⅰ型绝经后骨质疏松症和Ⅱ型老年性骨质疏松症)和继发性两类，其中原发性占OP的90%[1]。目前治疗药物包括口服钙剂、活性维生素D、激素类、降钙素(hCT)、双磷酸盐(BP)等。唑来膦酸(zoledronate，ZOD)作为第三代双磷酸盐类抗骨质疏松药物，具有较强的抗骨吸收能力，其疗效和安全性已得到医学界的认可，并且一年用药一次，提高患者的顺应性，在临床已被广泛应用。本文探讨了其对骨质疏松症的疗效及对骨代谢相关指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年3月～2014年3月在慈林医院收治的有完整随访资料的原发性OP患者120例，其中女83例(均已绝经)，男37例，年龄55～81岁，平均年龄(70.35±6.38)岁。将120例患者随机分为治疗组(66例)和对照组(54例)，2组患者间年龄、性别、身高、身重指数、骨痛史、骨折史、BMD值、血清骨代谢指标等基线资料均差异无统计学意义。

诊断标准：符合中华医学会风湿病学分会《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》[2]：腰椎L1～4或股骨颈骨密度(bone mineral density， BMD)T值低于同性别骨量峰值2.5个标准差或以上。

排除标准：慢性疾病(如类风湿性关节炎)、营养缺乏性疾病(如维生素 D 缺乏症)、肝肾功能异常、严重消化系统疾病、甲状腺疾病(甲亢、甲减)、恶性肿瘤骨转移、骨髓增生性疾病(如多发性骨髓瘤)及近3个月内曾服用糖皮质激素类药物的病例。

1.2 方法

1.2.1 材料：碳酸钙D3片(美国惠氏)；唑来膦酸注射液(诺华公司生产，规格 5 mg /100 mL)；双能X线骨密度仪(DEXA)(Lunar Prodigy Advance PA +300164 型，美国GE)；全自动生化仪(AU5800，美国贝克曼库尔特)；试剂盒为德国罗氏诊断公司提供。

1.2.2 治疗方法：对照组：患者每天均口服碳酸钙D3片，1次/天，每次2片(每片含钙600 mg和维生素D3125IU)，疗程12个月。治疗组：在每天服用碳酸钙D3的基础上，唑来膦酸注射液4 mg用5%葡萄糖注射液或0.9%NaCl注射液100 mL稀释，静脉滴注，滴注时间大于15 min，1年滴注1次。

1.2.3 2组患者的骨痛评分：比较2组患者治疗前及治疗1年后的骨痛评分。应用数字疼痛评分法(numerical rating scale，NRS)，用0～10次序评估疼痛程度：无痛计0分；轻度疼痛，不影响睡眠计2～3分；中度疼痛计4～6分；重度疼痛，不能入睡计7～9分；剧痛无法忍受为10分。

1.2.4 骨密度检测：采用美国 GE Lunar Prodigy Advance PA +300164 型双能 X 线骨密度仪(DEXA) 测定治疗前和治疗1年后全部患者腰椎(L2～L4)及单侧髋部股骨颈(neck)BMD值，比较组间差异。

1.2.5 骨代谢相关指标的检测：所有患者清晨空腹抽取静脉血5 mL，用全自动生化仪测定血清骨特异性碱性磷酸酶 (BALP)、血钙(Ca)、血磷(P)含量，放射免疫法(RIA)测定降钙素(hCT)、骨钙素(BGP)含量，电化学发光免疫法测定骨吸收标志物β-胶原片段(β-CTX)、尿脱氧吡啶啉(DPD)/肌酐(Cr)比值(DPD/Cr)、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b(TRACP -5b) 水平。对比分析治疗前后2组患者骨代谢相关指标，并观察治疗期间发生的不良反应。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后骨痛评分及BMD比较 治疗1年后2组骨痛NRS评分均小于治疗前(P<0.05)，且治疗组骨痛评分低于对照组，2组间差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗1年后治疗组腰椎L2～L4、Neck区骨密度值较治疗前有明显增长(P<0.05)，且与对照组差异有统计学意义(P<0.05)，如治疗前后治疗组L2～L4骨密度增加了12.2%，而对照组L2～L4区骨密度下降了1.3%，其他部位骨密度无明显改变。见表1。

表1 2组患者治疗前后骨痛评分及BMD比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组患者治疗前后骨代谢相关指标比较 2组患者各项骨代谢相关指标治疗前均差异无统计学意义。治疗1年后，治疗组血清BALP、β-CTX、DPD/Cr比值、TRACP-5b显著下降，且明显低于对照组(P<0.05)，血清hCT显著高于对照组(P<0.05)。对照组TRACP-5b水平明显升高(P<0.05)。2组患者血钙(Ca)、血磷(P)及BGP检测值与治疗前相比差异无统计学意义。见表2。

表2 2组治疗前后骨代谢指标比较±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 不良反应 研究中有8例患者出现轻中度流感样症状(发热3例，疲乏2例，关节痛和肌痛3例)，2例发生恶心、呕吐等消化道症状，经对症治疗后不良反应消失，不良反应发生率为15.2%(10/66)，治疗期间未见肝肾功能异常。

3 讨论

骨质疏松症及其骨折已成为困扰各国60岁以上老年人及绝经后妇女身体健康的慢性疾病之一。松质骨骨小梁的变细、断裂、数量的减少以及皮质骨多孔和变薄都极易导致骨折，其中髋部骨折是骨质疏松骨折中后果最为严重的一种，导致患者长期卧床，易造成静脉血栓形成、肺部感染等一系列并发症[3]，骨折后患者的1年死亡率高达20%[4-5]。报告称[6]骨质疏松症的发生与体内雌激素、降钙素(hCT)及1，25二羟基维生素D3[1，25(OH)2D3]水平的降低有关，与遗传、甲状旁腺素(PHT)功能亢进、细胞因子表达紊乱、生活方式等因素同样具有高度相关性。绝经期妇女因卵巢功能减退，雌激素分泌减少，老年人对钙的吸收、利用能力降低，均成为骨质疏松的高发人群。因此减少骨痛、提高骨密度(BMD)，减少骨折发生率是治疗骨折疏松症的明确目标。

唑来膦酸(ZOD)是治疗绝经期妇女骨质疏松症的注射剂[7]，属于第三代双磷酸盐类药物。与其他磷酸盐相比，其生物利用度高，半衰期长，一年注射一次，大大提高了患者的顺应性。临床上主要用于治疗绝经后骨质疏松症，恶性肿瘤骨转移及恶性高钙血症等[8-10]。其特有的二氮咪唑杂环结构使其直接与骨表面结合，促进羟基磷石灰晶体沉淀到类骨质中形成正常骨质，进入破骨细胞后，通过抑制破骨细胞的甲羟戊酸通路[11-12]，抑制合成细胞结构蛋白所必需的酶-FPP合成酶的活性，诱导破骨细胞凋亡并抑制破骨细胞介导的骨吸收[13]。它能够有效减低骨质疏松症患者的骨转化，增加骨密度，从而减少骨折的风险。唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的正常矿化及力学特性无负面影响。碳酸钙D3片是碳酸钙与VD3的复合制剂，VD3能够有效的促进小肠对碳酸钙钙离子的吸收，与唑来膦酸合用能够提高抗骨质疏松效价比。

本研究显示，唑来膦酸联合碳酸钙D3治疗骨质疏松症一年后，骨痛NRS评分明显降低，患者骨痛症状得到明显改善(P<0.05)。治疗一年后治疗组各部位的骨密度(BMD)值较对照组明显增加(P<0.05)，表明唑来膦酸可以提高骨质疏松症患者的钙剂摄入，增加骨密度。赵方等[14]研究表明，唑来膦酸治疗骨质疏松症12 个月时骨量增加明显，腰椎骨密度提高5%，有效率高达97%，对老年性和绝经后骨质疏松具有同样效果。血清中TRACP-5b和β-CTX是较好的抗骨吸收检测指标，有研究称[15]唑来膦酸能显著降低老年性骨质疏松血β-CTX 水平。本研究中唑来膦酸治疗组TRACP-5b水平明显降低，对照组明显升高(P<0.05)，表明唑来膦酸联合碳酸钙D3可以抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收，降低骨转化。BGP是成骨细胞合成、分泌的一种非胶原蛋白，不受骨吸收因素的影响。本研究2组患者BGP 水平均无明显降低，这反映了唑来膦酸对成骨细胞影响较少，可能与唑来膦酸的药理作用主要为抑制骨吸收为主有关，与以往研究一致[16]。本研究显示唑来膦酸对血钙(Ca)、血磷(P)的影响较小。该研究中唑来膦酸不良反应主要为轻中度流感样症状和消化道症状，不良反应发生率低。综上所述唑来膦酸能够有效降低治疗后的骨痛评分，提高抗骨质疏松疗效，同时提高骨质疏松患者骨密度，改善骨代谢相关指标，在骨质疏松症的治疗上表现出很好的疗效。

[1] 北京协和医院，编著.老年医学诊疗常规[M].北京：人民卫生出版社，2012：103-108.

[2] 中华医学会风湿病学分会.原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4(1)：2-17.

[3] Goffa A, Coving T, Halver S, et al. Assessing the emotional needs of women with spontane ouspremature ovarian failure[J].Fertil Steril, 2005, 83(6): 1734-1741.

[4] Orwoll ES, Miller PD, Adachi JD, et al. Efficacy and safety of a once-yearly i.v. Infusion of zoledronic acid 5 mg versus a once-weekly 70-mg oral alendronate in the treatment of male osteoporosis: a randomized, multicenter, double-blind, activecontrolled study[J]. J Bone Miner Res, 2010, 25(10): 2239-2250.

[5] Conte P, Frassoldati A. Aromatate inhibitors in the adjuvant putting safety issues in to perspective[J]. Breast J, 2007,13 (1): 28-35.

[6] 白永利，马超.唑来膦酸对绝钠经后乳腺癌患者骨代谢影响结果分析[J].现代肿瘤医学，2011，19(2)：292-294.

[7] 诺华创新药密固达正式进入中国市场[J].中国当代医药，2009，16(19)：106.

[8] Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2007, 35(6): 18-22.

[9] Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insightsin to actions of bisphosphnates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite[J]. Bone, 2006, 3(8): 617-627.

[10] 费琦，王炳强，唐海，等.密固达治疗原发性骨质疏松症的临床应用初探[J].中国医药导报，2011，8(13)：68-70.

[11] Black DM， Delmas PD， Eastell R， et al. Once yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med， 2007， 356： 18-22.

[12] 许翎，邓海鸥，智喜梅，等.唑来膦酸治疗老年性骨质疏松的临床观察[J].南方医科大学学报，2012，32(9)：1287-1289.

[13] Delmas PD, Munoz F, Black DM, et al. Effects of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover markers and relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(9): 1544-1551.

[14] 赵方，丛宝华，宋飞.密固达(zolesronic) 治疗女性绝经后及老年性骨质疏松症疗效分析[J].中国骨质疏松杂志，2011，17(10) ： 915-916.

[15] Nanocollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interaction with hydroxyapatite[J]. Bone, 2006, 38: 617-627.

[16] Lewiecki EM. Intravenous zoledronic acid for the treatment of osteoporosis: The evidence of its therapeutic effect[J]. Core Evid, 2010, 4(5): 13-23.

(编校：谭玲)

Efficacy of zoledronate in patients with osteoporosis and its influence on the indicators of bone metabolism

SHEN Zhui-mengΔ

(Department of Orthopedics, Cilin Hospital, Cixi 315315, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of zoledronate in patients with osteoporosis and its influence on the indicator of bone metabolism. Methods120 cases osteoporosis patients were randomly divided into treatment group (66 cases) and control group (54 cases).Control group were given calcium carbonate vitamin D3，patients in treatment group were also treated with zoledronate by intravenous injection. The pain score, bone density and the indicators of bone metabolism one year after the treatment were analyzed and compared. ResultsAfter one year of treatment, the pain score of treatment group was significantly lower than that of the control group, showing significant difference between the two group(P<0.05). Bone density of L1-L4, neck were higher than those of control group, serum concentrations of BALP,β-CTX, DPD/Cr were lower than that of control group(allP<0.05), but hCT was lower than that of control group(P<0.05), and the treatment of serum Ca,P,BGP were not significant statistically before and after treatment. In treatment group, serum TRACP-5b was remarkably decreased, but was increased remarkably in control group(P<0.05). ConclusionZoledronate combined with calcium carbonate vitamin D3in treatment of patients with osteoporosis can be effective in improving the symptom of pain associated with bone metabolism indicators, decrease bone absorb, increase the bone mineral density, with less adverse reaction and patient compliance is good.

osteoporosis; zoledronate; osteoldynia; bone mineral density; indicators of bone metabolism

沈追孟，通信作者，男，硕士，主治医师，研究方向：骨科临床，E-mail：171667127@qq.com。

R580

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.21