延长重组人α-2b干扰素抗乙肝病毒治疗疗程的临床分析

刘华梅



延长重组人α-2b干扰素抗乙肝病毒治疗疗程的临床分析

刘华梅①

【摘要】目的：通过延长重组人α-2b干扰素疗程提高慢性乙肝患者的应答率。方法：选取本院2009年12月-2013年12月收治的HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎患者100例作为研究对象，采用随机数字表法将所选患者分为两组，观察组45例，对照组55例。观察组给予重组人α-2b干扰素600万单位，皮下注射，隔日1次，疗程为18个月；而对照组疗程为12个月。对两组患者进行随访，治疗6个月、治疗12个月、治疗结束时、停药随访6个月、停药随访12个月、停药随访18个月时，观察两组患者的肝功能复常、HBeAg转阴、HBeAg/HBeAb转换、HBVDNA转阴等情况。结果：治疗结束时，观察组肝功能复常率优于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）；两组HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。随访6、12、18个月，观察组的肝功能复常率、HBVDNA转阴率均优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；随访12、18个月，观察组HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：延长重组人α-2b干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎疗程能提高患者的应答率，减少复发率，使患者达到更长期的稳定，延缓病情的进展，减少肝硬化和肝癌的发生。

【关键词】重组人α-2b干扰素； HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎； 应答率

①福建省龙岩市第二医院 福建 龙岩 364000

First-author’s address：The Second Hospital of Longyan City，Longyan 364000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.10.006

慢性乙型病毒性肝炎是由嗜肝DNA病毒乙型肝炎病毒感染引起的。自1965年Blumberg发现澳大利亚抗原以来，对本病的研究有了划时代的发展。全世界约20亿人感染过HBV，慢性HBV感染者达3.5亿，其中20%~40%最终死于肝衰竭、肝硬化或肝癌，年病死人数约100万，危害极大。我国是乙型肝炎的高度流行区，2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万人，每年死于乙型肝炎或乙型肝炎相关并发症的患者数以十万计[1]。为了减少乙肝的发生及延缓慢性乙肝患者发展至肝硬化、肝癌，全世界医务人员作出了巨大努力。目前没有根治乙肝的手段，我国和欧洲肝病年会《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》均已明确指出，慢性乙型病毒性肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除病毒，减轻肝细胞炎症反应、坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间。因干扰素具有抗病毒及调节宿主免疫功能的双重机制而作为首选抗病毒药物，有资料表明其还可减少肝癌的发生。我国中华医学会肝病学分会和中华医学会传染病学分会于2005年联合制定的慢性乙型肝炎防治指南均推荐干扰素疗程为12个月[2]。但通过对12个月治疗有效停药后患者的随访发现，复发率仍较高，本试验旨在研究延长干扰素疗程是否可提高应答率、减少复发率、使患者达到更长期的稳定、延缓病情的进展、减少肝硬化及肝癌的发生，现具体报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选择本院2009年12月-2013年12月收治的慢性乙型病毒性肝炎患者100例作为研究对象，所选患者均符合HBeAg阳性慢性乙型病毒性肝炎诊断标准[3]；有抗病毒指征，无干扰素使用禁忌证；排除甲、戊、丁、丙型病毒性肝炎，排除自身免疫性肝炎、合并其他疾病、妊娠期妇女等。采用随机数字表法将所选患者分为两组，观察组45例，对照组55例。观察组中女23例，男22例，平均年龄（35.5±15.5）岁；对照组中女27例，男28例，平均年龄（32.5±14.5）岁，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 观察组给予重组人IFNα-2b，剂量为600万单位（600万单位/支），皮下注射，隔日注射1次，疗程为18个月；对照组的剂量、用法同观察组，但疗程为12个月。治疗期间因部分患者出现甲亢、重度抑郁症停用，观察组3例，对照组5例。其余轻微不良反应给予对症处理后改善。注射干扰素6个月后乙肝病毒载量下降<2log，给予停用，观察组5例，对照组8例，最后统计完成本次试验患者，观察组37例，对照组42例。

1.3观察指标 对两组患者进行随访，治疗6个月、治疗12月、治疗结束（治疗18个月）、停药随访6个月、停药随访12个月、停药随访18个月观察两组患者的肝功能复常（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素均在正常范围内）、HBeAg转阴、HBeAg/HBeAb转换、HBVDNA转阴等情况。

1.4统计学处理 采用统计学软件SPSS 18.0对所得数据进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，比较采用 Χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组肝功能复常、HBeAg转阴、HBeAg/HBeAb转换及HBVDNA转阴情况比较 治疗6、12个月时，两组肝功能复常率、HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率、HBVDNA转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；疗程结束时，观察组肝功能复常率高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05），两组HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；随访6、12、18个月，观察组肝功能复常率、HBVDNA转阴率均优于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；随访12、18个月，观察组HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；随访6个月时，两组HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组肝功能复常、HBeAg转阴、HBeAg/HBeAb转换及HBVDNA转阴情况比较 例（%）

续表1

续表1

续表1

2.2HBsAg转阴、HBsAb转阳情况 观察组出现了4例HBsAg转阴性（转阴性后给予乙肝疫苗接种，20 μg/月，接种3个月），HBsAb转阳性2例；对照组出现3例HBsAg转阴性，HBsAb转阳性1例。

3　讨论

目前，对慢性乙型病毒性肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体自身免疫反应来提高清除病毒的能力。干扰素是目前公认的治疗慢性乙型病毒性肝炎的重要药物，具有增强机体自身清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒复制的能力。与核苷类似物仅能抑制乙肝病毒（HBV）DNA复制过程的药理特点相比，干扰素不仅能在HBV基因的复制、表达等多个环节发挥抗病毒作用，而且能够调节宿主的免疫功能，形成双重机制的抗病毒活性[4]。故干扰素抗病毒的效果较强，HBeAg/HBeAb血清学转换率较高，复发率低，尤其是不易产生耐药性病毒变异，疗程相对固定；其还能抑制或清除体内病毒，增强Th1细胞功能，改善肝组织坏死、小叶内及汇管区炎症，抑制肝纤维化的发展，还具有阻断肝硬化和肝细胞癌发生的作用，从而使干扰素成为慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治疗的首选药物之一，并广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗中[5-9]。多个荟萃分析也已证实了干扰素治疗在减少肝病进展至肝硬化和肝癌中的长期效益[10]。故临床中慢性乙肝患者有干扰素适应证者，应将干扰素作为首选。

但研究表明，IFNα-2b虽可抑制病毒的复制，但不能清除体内的cccDNA或整合入宿主基因内的病毒基因，当免疫作用消除后，病毒复制又被激发，使用短疗程干扰素治疗慢性乙肝疗效欠理想[11-13]。适当延长疗程可提高应答率，对已发生治疗应答的患者，适当延长巩固治疗有助于提高持续应答率，减少复发的机会；对部分应答的患者，延长疗程可有助于提高HBVM血清学转换率[14]。并且已有资料显示，延长治疗时间可明显提高应答率[15]。临床上有研究表明延长疗程有助于提高应答率、减少复发机会[16]。文献[17]报道HBeAg阳性慢性乙肝患者应用普通型IFN-α治疗4~6个月后HBVDNA转阴率为37%，本研究中观察组治疗6个月时HBVDNA转阴率<37%，但治疗至12个月（48.6%）、18个月（59.5%）后明显升高。本研究中采用重组人IFNα-2b抗乙肝病毒治疗，观察组的疗程延长至18个月，结果表明，延长疗程后肝功能复常率、HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率、HBVDNA转阴率均升高，获得更高的应答率，虽然部分结果两组比较，差异无统计学意义（P>0.05），但从研究结果看，观察组有效率高于对照组，比如HBeAg转阴率、HBeAg/HBeAb转换率，延长疗程后随访中可见其有效率明显升高，对于HBeAg阳性的患者来说，HBeAg血清学转换意味着持续的病毒学应答及更好的临床结果[17-18]。故可延长干扰素的疗程使患者获得更高的HBVDNA转阴率以减少复发及维持更长时间的病情稳定，减少肝癌和肝硬化的发生，而部分患者因出现HBsAb转阳性、HBsAg转阴性而出现了临床治愈的效果，使得慢乙肝患者及临床医生看到了治疗慢性乙肝的希望。本研究中延长IFNα-2b抗乙肝病毒疗程取得了很好的疗效，希望为临床治疗慢性乙肝提供帮助。但本研究仍有局限，本研究样本量不大，研究过程中出现因副作用大、有效率不高而脱落的对象；缺乏肝脏组织学的证据，没有研究对于肝脏组织学的影响，故本研究结果仅供参考。

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通信作者：刘华梅

收稿日期：（2015-10-09） （本文编辑：王利）

Clinical Analysis of Prolonged Recombinant Interferon α-2b Treatment against Hepatitis B Virus/ LIU Hua-mei.//Medical Innovation of China，2016，13（10）：019-022

【Abstract】Objective：To improve the response rates of patients with chronic hepatitis B by prolonged treatment of recombinant interferon α-2b.Method：A total of 100 patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B in our hospital from December 2009 to December 2013 were selected as the research objects.They were randomlydivided into the observation group（45 cases） and the control group（55 cases）.The observation group was given subcutaneous injection of 6 million units recombinant interferon α-2b once every other day for 18 months，the control group was given subcutaneous injection of 6 million units recombinant interferon α-2b once every other day for 12 months.All subjects were followed up after the end of treatment.The situation of the recovery of liver function，HBeAg loss，HBeAg/HBeAb seroconversion and clearance of HBVDNA were observed and compared between the two groups 6，12 months after treatment，at the end of the treatment and follow up for 6，12，18 months. Result：At the end of the treatment，the recovery rate of liver function in the observation group was better than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05），the differences in the HBeAg loss rate and HBeAg/HBeAb seroconversion rate between the two groups were not statistically significant（P>0.05）. After following up 6，12，18 months，the recovery rates of liver function and the clearance rates of HBVDNA of the observation group were better than those of the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.The HBeAg loss rates and HBeAg/HBeAb seroconversion rates of the observation group were higher than those of the control group after following up for 12 months and 18 months，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Prolonged treatment of recombinant interferon α-2b in patients with HBeAgpositive chronic hepatitis B can improve the response rate，decrease the recurrence rate，make patients’ condition long-term stable，postpone its progressing and reduce the occurrence of cirrhosis or hepatocellular carcinoma.

【Key words】Recombinant interferon α-2b； HBeAg positive chronic hepatitis B viral hepatitis；Response rate