降钙素原对体外循环术后患者预后评估的价值研究

袁晓阳，李士军，姜晓晓

(大连医科大学附属第一医院：1.检验科；2.心脏外科　116011)

降钙素原对体外循环术后患者预后评估的价值研究

袁晓阳1，李士军1，姜晓晓2

(大连医科大学附属第一医院：1.检验科；2.心脏外科116011)

目的通过连续监测体外循环(CPB)心脏术后患者的血清降钙素原(PCT)水平，对PCT的变化规律进行观察和分析，探讨用PCT作为评估CPB患者的预后辅助工具的可行性。方法收集2013年11月1日至2014年11月30日入住该院心脏重症监护病房(CCU)行CPB心脏手术后121例患者的临床资料，按照纽约心脏病学会(NYHA)分级标准对术后患者出院或病情转归时的心功能进行分级，将患者分为NYHAⅡ级(A组)、NYHAⅢ级(B组)、NYHAⅣ级(C组)，分别测定术前(T0)、手术结束(T)、术后4 h(T4 h)、术后24 h(T1 d)、术后48 h(T2 d)、术后72 h(T3 d)及术后7 d(T7 d)7个不同时间点的PCT，对其变化规律及相关性进行分析，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线。结果PCT于CPB结束后开始升高，48～72 h达到高峰，但3组在24 h之前差异无统计学意义(P>0.05)。而C组在3 d和7 d的PCT水平明显高于A组患者(P<0.05)。Pearson相关分析提示第7天的PCT与组别呈正相关，相关程度最好。用PCT评估CPB术后患者预后时的ROC曲线以第7天面积最大，为0.926，灵敏度及特异度可分别达到91.4%及93.7%。结论PCT是一种灵敏度和特异度极佳的CPB患者预后参考指标，血浆PCT的检测有助于临床鉴别心脏术后患者有无并发症的发生，可以作为常规临床检测指标来判断CPB患者的预后。

降钙素原；体外循环；预后

体外循环(CPB)手术是对先天性或后天性心血管疾病的心脏直视手术，在其阻断循环期间，麻醉、血液的非生理性接触、体温变化、缺血-再灌注等均可导致炎性因子大量释放，诱发全身炎症反应综合征(SIRS)，造成组织器官功能损伤。CPB手术后并发的脏器功能损伤是影响患者预后的重要因素。因此术后寻找敏感、有效的监测指标，及早发现炎性并发症，并进行干预对改善预后有着重要的临床意义。降钙素原(PCT)是近年发展起来的监测指标，已经被急诊临床应用专家共识组推荐用于细菌感染性病征的诊断、分层、治疗监测和预后评估[1]，有助于鉴别高危患者，使其获得针对性治疗和监护，减少并发症的进一步发展。目前PCT在监测CPB术后的临床研究日益受到重视，但相关的临床实验室检测指标较少。为此，本文旨在对CPB患者进行前瞻性队列研究，通过监测CPB术后PCT水平，了解其变化规律,以及与术后心脏功能的相关性；并随访了部分患者30 d心血管不良事件(MACE)发生情况，分析PCT水平与近期预后的相关性，探讨其在评估CPB术后患者预后的应用价值，为临床实践提供参考依据。

1资料与方法

1.1一般资料2013年11月1日至2014年11月30日在本院心脏重症监护病房(CCU)住院、首次接受CPB心脏手术的患者121例，男67例，女54例，年龄25～92岁，平均(71.5±8.3)岁。入选患者既往无肝、脑、肾等其他重要器官病史，无呼吸、血液、消化、内分泌系统疾病；排除术前感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等可引起PCT升高的疾病。按照纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级标准对CPB术后患者出院时的心功能进行分级，心功能Ⅱ级(A组)74例，心功能Ⅲ级(B组)33例，心功能Ⅳ级(C组)14例。

1.2仪器与试剂血浆PCT值均采用罗氏公司生产的COBAS e411型电化学发光仪及配套试剂测得。

1.3检测方法分析121例患者的临床资料，并对各组分别测定术前(T0)、手术结束(T)、术后4 h(T4 h)、术后24 h(T1 d)、术后48 h(T2 d)、术后72 h(T3 d)及术后7 d(T7 d)7个不同时间点的脑钠肽(BNP)和PCT水平，对其变化规律及相关性进行分析，并绘制受试者工作特征(ROC)曲线；同时还随访了部分患者30 d MACE的发生情况，分析PCT水平与近期预后的相关性。

2结果

2.13组患者临床资料比较3组患者在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但在CPB时间、手术时间、抗菌药物应用时间、CCU住院时间上，A组和C组差异有统计学意义(P<0.05)。尤其是在抗菌药物应用时间上，C组明显高于A组(P<0.01)。需要说明的是，各组的术前左心室射血分数(LVEF)随着心功能NYHA分级逐级递减，这可能表明心脏的急性生理学改变与慢性病理状况有一定关系，但本研究结果表明CPB术后的患者心脏功能恢复程度与术前患者自身的心脏相关指标(如LVEF等)关系不明显(P>0.05)。见表1。

表1　3组患者临床资料比较

注：与A组比较,*P<0.05。

表2　各组不同时间点PCT的血清动力学比较

注：与A组比较，*P<0.05。

表3　不同时间点各组的PCT水平与不同组别间

注：显著相关，*P<0.05。

2.2各组不同时间点PCT的血清动力学比较各组分别在术前(T0)、手术结束(T)、术后4 h(T4 h)、术后24 h(T1 d)、术后48 h(T2 d)、术后72 h(T3 d)及术后7 d(T7 d)7个不同时间点的PCT血清动力学比较，见表2。各组不同时间点的PCT变化趋势见图1(见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”)。可以看出，PCT于 CPB结束开始升高，术后第2～3天可达到峰值，C组于术后第1天就表现与A组差异有统计学意义(P<0.05)。A组第2天之后迅速下降，而C组持续走高，C组在第3天和7天的PCT水平明显高于A组患者(P<0.05)。以不同时间点各组的PCT水平与不同组别间做Pearson相关分析，发现第7天的PCT与组别呈正相关，相关程度最好，见表3。表明术后第7天血清PCT水平高低可反映病情的走向，其值高，则预后不良，反之，预后较好，提示第7天的PCT可作为评价CPB术后预后的参考指标。

表4　分别用术后第3 天与第7 天的PCT值评估CPB术后患者预后的判断价值

注：PPV为阳性预测值，NPV为阴性预测值。

2.3绘制ROC曲线计算AUC，评价不同时间点的PCT对于CPB术后患者评估预后的诊断价值，见图2(见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”)。最佳诊断临界值取灵敏度和特异度数值之和的最大者。以第7天PCT的AUC 0.926为最大，以其评估CPB术后患者的预后灵敏度及特异度比较理想。将患者心脏功能衰竭定义为MACE。调查随访的部分患者30 d MACE的发生情况，其第7天的PCT水平均大于临界值，符合得到的PCT水平与近期预后的相关性，为预测30 d预后情况时重要的风险因子。见表4。

3讨论

CPB下心脏手术可诱发SIRS,其严重程度很大程度决定了患者的预后[2]。有研究显示CPB接受心脏手术患者，由于手术损伤，激活补体、纤溶、凝血系统，导致大量细胞因子、氧自由基、各种蛋白等炎性因子释放，体内整个细胞因子网络被激活，最终导致脂质过氧化、炎症介质溢出、细胞水肿或死亡，给患者造成严重的并发症，继而造成其他组织器官功能损伤[3]。即使避免手术损伤，但心脏术后危重患者需要长时间机械通气辅助治疗，仍需要面对术后感染导致SIRS的风险。因此，炎性因子的检测可用于评估患者SIRS的严重程度，进而了解患者的预后[4]。PCT是近年发展起来的新指标，被视为诊断严重细菌感染和判定感染严重程度的可靠指标而备受重视。其具有灵敏度高、特异性强的优势，在临床应用渐趋普及，但其与CPB术后患者预后的关系研究则较少[5]。由于CPB术后患者长时间不能自理，对CPB预后评估是临床医师常面临的一种挑战，必须仔细分析患者的症状与体征,同时需要根据客观的指标评估患者的感染程度及心功能恢复程度,才能及时、准确地制订有效的针对方案，避免过度治疗。

PCT是降钙素的前体，主要由甲状腺滤泡旁细胞、外周单核细胞分泌，是一种无激素活性的功能蛋白，是一种特异而敏感的炎症和脓毒症血清学指标，有研究表明，其在早期鉴别细菌与非细菌感染方面的灵敏度和特异度高于其他炎性反应因子[6]。其在人体血液中半衰期仅为25～30 h，半衰期较短,体内外的稳定性较好,不受机体免疫抑制状态的影响及激素水平的影响,血清与血浆中差异不大。健康人群中水平很低，在0.01 ng/mL以下几乎检测不到[7]。许多研究者认为其只对细菌感染反应性升高[8-10],且与感染的严重程度呈正相关。当患者出现严重细菌感染后，体内血清中PCT水平会明显地升高，特别是在合并出现全身症状的情况下，表现为明显的升高，通常大于100 ng/mL。如果患者的PCT水平表现为不间断的升高，证明患者炎症处于发展阶段或者患者的病情处于严重的状态。但也有研究发现，PCT显著升高并不能确定一定存在细菌感染[11-12]。1998年Hensel等[13]初次发现PCT在CPB术后的水平明显升高，近期才开始有关PCT与CPB术后炎性反应的研究，关于PCT与预后的关系则鲜有报道[14]。本研究旨在了解PCT对CPB术后患者预后评估的价值。其中表1结果显示，对于行CPB心脏手术患者术后PCT浓度均升高，第2天或第3天后达峰值，而NYHAⅡ组(A组)、NYHAⅢ组(B组)、NYHAⅣ组(C组)3组围术期的临床资料，以及术后1 d内的PCT水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。据此笔者认为，由于CPB心脏手术是创伤性手术，机体会激发非特异性免疫机制的启动[15-17]，PCT的升高不能完全说明患者都有并发早期的细菌感染。PCT的升高，或可看作是例如C反应蛋白(CRP)类的机体应激式反应[18]。图1和表3则显示，血清PCT值的变化趋势与CPB术后患者的心功能恢复程度有一定相关关系，且第7天的PCT值与组别呈正相关，相关程度最好。这与简劲峰等[19]观察到第3天的PCT值相关程度不太一致，而通过随访的部分患者30 d MACE的发生情况表明，第7天的血浆PCT值与CPB术后患者心脏功能的级别划分是有一定关系和规律的。这与任海波等[4]研究中PCT在预测28 d生存情况时可能是有效的预警因子，可预测心脏术后病死率及脏器功能损伤的结论相一致[20]。本研究做的第7天PCT的AUC最大，据此笔者认为，第3天的PCT值虽增大，或可预测或鉴别CPB术后有无感染等并发症或SIRS的发生，但此时的PCT甚至可达100 ng/mL，由于PCT的半衰期较短，患者个体又有差异，可以重新调整抗菌药物类等用药，此时评价预后可能有些为时尚早。另外,本研究获得的PCT最佳预测临界值,与赵栋等[21]的研究结果有些差异，可能导致分歧的原因有：本研究为回顾性研究；样本量偏小；对于术后患者缺少长期随访，且30 d MACE的病死率仅为4%，无法做生存函数，有待进一步的研究加以改进，但结论是一致的，即动态的PCT水平与患者的预后效果显著相关，PCT是临床上对CPB术后患者灵敏度较高的一种辅助评估工具。但关于PCT对CPB患者远期预后的影响[22]，CPB中更合适的预后评估临界值，如何有效联合多指标监测等问题，仍需更多的前瞻性临床研究数据获得更敏感的检测方法来评估。

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Prognostic value of procalcitonin in patients after cardiopulmonary bypass operation

YUANXiaoyang1，LIShijun1，JIANGXiaoxiao2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory；2.DepartmentofCardiacSurgery,theFirstHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian,Liaoning116011,China)

ObjectiveTo observe and analyze the change rule of procalcitonin(PCT)level in patients after cardiopulmonary bypass(CPB) operation by means of continuously monitoring PCT,and discuss the feasibility of using PCT as assistant tool to evaluate the prognosis of patients with CPB.MethodsData of 121 patientsROC)curve.ResultsThe level of PCT increased after CPB operation，reached its peak level between 48-72 h after the surgery.But there were no statistically significant difference among three subgroups compared with in less than 24 h(P>0.05)．The levels of PCT in patients of C group at 48-72 h after operation were significantly higher than those in patients of A group(P<0.05).Pearson correlation analysis showed the level of PCT in 7 d was most significantly positive correlated with classification.The largest area under ofROCcurve was 0.926 at the seventh day after operation,the sensitivity and specificity were 91.4% and 93.7% respectively.ConclusionPlasma PCT is an excellently specific and sensitive reference index of the prognosis of patients with CPB.PCT detection will help clinical identification of cardiac surgery patients with or without complications.It could be used as a routine clinical examination marker to judge the prognosis of patients with CPB.

cardiac surgery with cardiopulmonary bypass(CPB) in Intensive Care Unit(CCU) of the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University from November 1,2013 to November 30,2014 were collected.After surgery,according to the New York heart association (NYHA)classification standard,the patient′s hearts function were subdivided as NYHAⅡ grade(A group),NYHA Ⅲ grade(B group)and NYHA Ⅳgrade(C group).PCT level were measured in the plasma at seven different time point,including before operation(T0),the end of surgery(T) and postoperative 4 h(T4 h),24 h(T1 d),48 h(T2 d),72 h(T3 d)and 7 d(T7 d) after surgery.Analyzed the pattern and correlation of their changes,and draw the receiver operating characteristic(

procalcitonin;cardiopulmonary bypass;prognostic

袁晓阳，女，主管技师，主要从事心脏急诊生化检验研究。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.12.015

A

1673-4130(2016)12-1633-04

2016-01-28修回日期：2016-03-15)

·论著·