Madelung′s病的诊治及研究进展

任贝贝, 邱 涛, 徐 森, 郭冰玉, 回 蔷, 常 鹏, 陶 凯



综 述

Madelung′s病的诊治及研究进展

任贝贝, 邱 涛, 徐 森, 郭冰玉, 回 蔷, 常 鹏, 陶 凯

Madelung′s病； 多发性对称性脂肪瘤病； 颈部； 临床特点； 发病原因； 诊断； 治疗

多发性对称性脂肪瘤病(multiple symmetric lipomatosis, MSL)，也称为良性对称性脂肪瘤病(benign symmetric lipomatosis, BSL)，是一种罕见的脂肪代谢异常疾病。本病最早在1846年由BC Brodie首次报道，1888年,OW Madelung报道了33例患者。PE Lanois和R Bensaude在1898年对65例相似症状患者的特征进行了归纳。因此,该病也称为马德隆病(Madelung′s disease)或Lanois-Bensaude综合征。典型的MSL患者临床表现为弥漫性、对称性、无包膜的脂肪组织缓慢沉积于颈项部(83.3%)、背部(55%)、胸腹部(35%)、上肢(54.1%)、下肢(28%)等部位[1]，四肢远端及阴囊部少见，多数主要分布于颈部，外观形似“河马脖”，影响患者美观及头颈部活动，病变严重者可压迫呼吸道及消化道，影响呼吸及吞咽等功能。可伴有代谢紊乱类疾病(糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等)、肝功能障碍、内分泌腺疾病(甲状腺功能减退症等)和神经系统疾病(多发性神经病、认知障碍、进行性肌无力、共济失调、听力下降、记忆功能减退等)[2]。最近有文献报道该类患者合并克氏综合征、慢性肾功能不全、特异性皮炎等[2-4]。自1846年首次报道，到目前为止国内外共报道约400例。该病地中海地区发病率较高，意大利男性的发病率为1/25 000，多发生于30～60岁的男性，60%～90%有长期酗酒史，男女发病率比例高达15∶1～30∶1。该病的发病机制尚不清楚，可能与长期嗜酒关系密切。笔者检索了国内外相关文献，对该病的发病原因、诊断及治疗进行总结和探讨。

1 病因及发病机制

目前发病机制尚不清楚，但长期大量酗酒被认为是主要诱因，大量乙醇使肝脏功能受损，以肝脏为主导的脂肪代谢障碍，脂肪异常沉积，导致发病。沈阳军区总医院整形外科于2013年2月至2016年5月收治MSL患者25例，均为男性，24例有长期酗酒史。目前的研究结果表明，该病可能与以下因素有关：⑴基因异常。1991年，Berkovic等首次提出线粒体病因论，其在MSL患者的肌肉组织中发现破碎红纤维[5]。线粒体DNA中m.8344A>G突变常见于MSL合并有肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(myoclonicepilepsy associated with ragged red fibers, MERRF)综合征的患者。15%～20%的MSL患者合并有MERRF综合征[6]。家族性发病的患者可能与线粒体基因突变的母系遗传有关。McKusik[7]认为，MSL是常染色体显性遗传疾病。最新研究发现，MSL合并神经病变的患者线粒体基因MFN2 p.R707W纯合子突变[8]。湘雅医学院内分泌科最新研究表明，MSL患者脂肪细胞中miR-125a-3p和miR-483-5p显著升高，并且通过抑制RhoA/ROCK/ERK1/2通路促进脂肪生成[9]。⑵棕色脂肪细胞异常。棕色脂肪细胞(brown fat adipocytes)的线粒体功能障碍以及去交感神经化，导致胚胎棕色脂肪组织异常增殖。脂肪瘤的分布特点和其脂肪细胞的超微结构支持了这一假说[7]。

2 临床表现及诊断

2.1 临床表现

最新的诊断标准强调弥漫、对称、无痛、不可逆的脂肪沉积[10]。Enzi[11]将本病的临床表现分为2种类型：Ⅰ型主要为男性患者，有长期酗酒史，脂肪瘤弥漫分布于颈项部、上背部、肩部、胸腹部及四肢近端，多数主要分布于颈部，外形似“河马脖”，病程进展缓慢，脂肪瘤较大时可压迫食管、器官及颈椎，导致呼吸、吞咽困难及颈部活动障碍(图1)。侵及舌可导致巨舌症，影响舌部运动及吞咽，也可侵入腮腺致颜面部畸形。Ⅱ型男女均可发生，脂肪呈现全身弥漫性分布，表现为整体的肥胖外观，形似单纯性肥胖。但该病的脂肪团块不会因为戒酒、低脂饮食或减肥而减少或消退。脂肪组织的增大主要是由于脂肪细胞增生，而单纯肥胖者是脂肪细胞的体积肥大，而数量不增加。同时，该病在儿童中也有报道，1例早产儿出生时发现锁骨上、腋窝和颈下脂肪包块，CT结果显示该包块符合棕色脂肪组织的特征[12]。还有文献报道患有MSL的1例9岁女孩和1例13岁男孩合并有智力发育障碍[13]，1例14岁女性患儿合并有多发性神经病、小脑萎缩和线粒体功能障碍[14]。Carlsen主张把先天性儿童发病者列为Ⅲ型。

2.2 影像学检查

颈部马德隆病的CT与MR表现为颈项部、肩背部、上胸壁弥漫性对称性脂肪沉积、增厚，可累及皮下、颈阔肌、胸锁乳突肌或斜方肌深面或肌肉、血管之间，与正常组织无明显界限，无明显包膜包裹，脂肪肿块内可有线状或网状纤维间隔，也可有钙化或骨化，增强扫描可与恶性脂肪瘤鉴别[15]。此检查可以反映脂肪侵及的深度及范围，对手术切除有一定的参考价值(图2)。

2.3 病理学检查

病理检查显示瘤细胞由成熟的脂肪细胞构成，其间可见纤维及血管组织，少量炎细胞浸润(图3)。

2.4 超声检查

超声诊断多提示浅表组织内广泛性脂肪浸润，病变自皮下侵入筋膜、肌肉，病变区域层次模糊、混乱，散在分布多个大小不等高回声脂肪团块影[16]。该检查快捷、方便、价廉，可以进行初步诊断。

2.5 实验室检查

实验室检查多显示高脂血症、肝脏功能损伤及高尿酸血症等。

2.6 鉴别诊断

该病需要与家族性脂肪瘤病、颈部多发性脂肪瘤、库欣综合征、单纯肥胖症、疼痛性肥胖症、脂肪肉瘤、成脂细胞瘤症、颈部转移性肿瘤、颈部囊性病变、结节性甲状腺肿大以及长期应用类固醇激素、HIV阳性患者接受蛋白酶抑制剂导致的脂肪增生相鉴别。脂肪侵及阴囊引起肿大者需与鞘膜积液、后天性腹股沟疝入阴囊、阴囊肿瘤等相鉴别[15]。

3 治疗

3.1 手术治疗

包括开放性手术切除和脂肪抽吸术。

3.1.1 开放性手术切除 对于巨大脂肪瘤且有长期酗酒史者，建议术前应戒酒3～6个月，并采取颈前、颈后分次切除。由于手术部位邻近颈部大血管，而且脂肪瘤无明显界限，且血运丰富，手术创伤大等原因，术前应常规备血。手术方式通常采取“H”形切口，以类似双侧根治性颈淋巴结清扫术的方式清除脂肪瘤体。由于脂肪组织无包膜，边界不清，并穿行于肌肉、血管等重要组织间隙中，术中应仔细分离，注意保护颈鞘、副神经、甲状腺、腮腺等重要组织结构[17]。脂肪去除后切除部位应与邻近组织形成平顺自然的曲线，达到美容目的。同时皮瓣不可剥离过薄，以免影响皮瓣血运。手术原则以改善患者功能障碍和美观为目的，不能盲目强调切除的彻底性。术区应彻底止血、加压包扎，并于颈部两侧放置负压引流装置。如为颈前区手术，应延迟拔出气管插管，如明确无血肿形成、窒息发生时再予拔除。术后较为常见的并发症包括伤口积液及脂肪液化导致切口感染、术区皮瓣坏死、切口血肿形成及淋巴液漏等[18]。

3.1.2 脂肪抽吸术 Grassegger等[19]认为，吸脂术适用于有严重基础疾病，不能耐受全身麻醉及开放性手术的患者，且适用于脂肪瘤较小的患者。该方式创伤小，且易于操作。但有学者认为，由于该病脂肪颗粒较正常脂肪组织粗大，脂肪瘤间纤维组织较多，血管丰富，发生术后血肿、感染等并发症概率较大，并且术野显露不佳，容易损伤颈部重要血管及神经等组织，清除范围有限，容易导致肿物复发，术后局部凹凸不平，影响美观。所以脂肪抽吸术不作为主要治疗方式。

图1 脂肪对称堆积于双侧颈部、肩背部、胸部、上臂 a.正位 b.侧位 c.后位 图2 MRI平扫示颈部脂肪对称性积蓄增厚 图3 病理检查可见脂肪组织弥散性增生，其间有少量纤维及血管组织(HE ×100)

3.2 保守治疗

药物治疗主要适用于无法耐受手术治疗的患者。常用药物如β受体激动剂，可以促进脂肪分解。线粒体鸡尾酒疗法(mitochondrial cocktail)，包括维生素C、维生素E、辅酶Q10和左旋肉毒碱联合应用，可以修复线粒体的功能[20]。Scarpa等[21]报道了1例使用体外声波疗法(extracorporeal acoustic wave therapy, EAWT)治疗MSL耳后脂肪瘤的患者，这种方法可以刺激组织的新陈代谢，一方面通过机械效应使脂肪酶破坏和细胞裂解，从而减少脂肪厚度，另一方面刺激产生新的胶原蛋白和弹性蛋白纤维，从而加强了真皮和表皮层。这种治疗方法不需要麻醉，简单易行，并且无创、无痛苦，容易被患者接受。Hasegawa等[22]报道了1例42岁的男性患者采用注射溶脂的治疗方法，该方法是将一定量的卵磷脂注射入脂肪瘤病灶内，将病变脂肪溶解，从而达到美观效果，但这种治疗方法的安全性和有效性有待进一步研究。同时，MSL患者应低脂饮食、戒酒，可以降低术后复发率。

4 预后

MSL为良性疾病，预后较好，复发率为20%～25%，复发者多为继续酗酒患者。术后完全戒酒及手术彻底切除可以防止复发。恶变率极低，有文献报道1例病史6年的患者颈部病灶恶变成黏液脂肪肉瘤[23]。

5 小结与展望

综上所述，多发性对称性脂肪瘤病是一种罕见的代谢性疾病，表现为弥漫性、对称性、无包膜的脂肪组织缓慢沉积于面部、颈项部、背部、肩部等部位，多伴有代谢紊乱类疾病。发病机制尚不明确，可能与乙醇引起肝脏脂肪代谢障碍有关。诊断主要依据临床表现、影像学和病理检查。治疗方法以手术切除为主。术后肿瘤复发常见，恶变率极低。在发病机制方面，根据目前研究结果，有望发现乙醇、雄激素与肝脏脂肪代谢的关系，为发病机制的研究带来新的方向。

[1] Enzi G, BusettoL, SergiG, et al. Multiple symmetric lipomatosis: a rare disease and its possible links to brown adipose tissue[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2015,25(4):347-353.

[2] OzderyaA, Temizkan S, AydinTezcanK, et al. A case of Madelung′s disease accompanied by Klinefelter′s syndrome[J]. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep, 2015:140119.

[3] Bergler-CzopB, Wciso-Dziadecka D, Brzezińska-Wciso L. Madelung′s disease in a patient with chronic renal insufficiency: a case report and review of literature[J]. Postepy Dermatol Alergol, 2014,31(2):121-124.

[4] Kawakami T, Takeuchi S, Soma Y. Benign symmetric lipomatosis associated with atopic dermatitis and chronic alcohol abuse in a Japanese man[J]. Acta Derm Venereol, 2009,89(4):440-441.

[5] Berkovic SF, Andermann F, Shoubridge EA, et al. Mitochondrial dysfunction in multiple symmetrical lipomatosis[J]. Ann Neurol, 1991,29(5):566-569.

[6] Mancuso M, OrsucciD, AngeliniC, et al. Phenotypic heterogeneity of the 8344A>G mtDNA“MERRF”mutation[J]. Neurology, 2013,80(22):2049-2054.

[7] McKusik VA. Mendelian inheritance in man[M]. Baltimore: John Hopkins University Press, 1978:242.

[8] Sawyer SL, Cheuk-Him Ng A, InnesAM, et al. Homozygous mutations in MFN2 cause multiple symmetric lipomatosis associated with neuropathy[J]. Hum Mol Genet, 2015,24(18):5109-5114.

[9] Chen K, He H, Xie Y, et al. miR-125a-3p and miR-483-5p promote adipogenesis via suppressing the RhoA/ROCK1/ERK1/2 pathway in multiple symmetric lipomatosis[J]. Sci Rep, 2015,5:11909.

[10] Ardeleanu V, Chicos S, Georgescu C, et al. Multiple benign symmetric lipomatosis-a differential diagnosis of obesity[J]. Chirurgia (Bucur), 2013,108(4):580-583.

[11] Enzi G. Multiple symmetric lipomatosis: an updated clinical report[J]. Medicine, 1984,63(1):56-64.

[12] Carter BW, Schucany WG. Brown adipose tissue in a newb-orn[J]. Proc(Bayl Univ Med Cent), 2008,21(3):328-330.

[13] Kratz C, Lenard HG, Ruzicka T, et al. Multiple symmetric lipomatosis: an unusual cause of childhood obesity and mental retardation[J]. Eur J Pediatr Neurol, 2000,4(2):63-67.

[14] Castro-Gago M, Alonso A, Pintos-Martínez E, et al. Multiple symmetric lipomatosis associated to polyneuropathology, atrophy of the cerebellum and mitochondrial cytopathology[J]. Rev Neurol, 2003,36(11):1026-1029.

[15] 宾俊杰, 郑 梅, 苏鸿林, 等. 马德隆病CT与MRI表现[J]. 影像诊断与介入放射学, 2015,24(5):360-363.

[16] 孟凡伟, 黄晓伟. 马德隆(Madelung)综合征三例超声表现[J]. 中华医学超声杂志(电子版), 2011,8(8):1860-1864.

[17] 唐小荣, 孙 健, 王 科, 等. 多发性对称性脂肪瘤病15例临床分析[J]. 上海口腔医学, 2011,20(2):213-216.

[18] 朱 蓉, 翦新春, 陈尧卉, 等. 颈部巨大良性对称性脂肪瘤病4例[J]. 华西口腔医学志, 2015,33(4):439-442.

[19] Grassegger A, Hussler R, Schmalzl F. Tumescent liposuction in a patient with Launois-Bensaude syndrome and severe hepatopathy[J]. Dermatol Surg, 2007,33(8):982-985.

[20] 易 竞, 赵耀忠. 多发性对称性脂肪瘤病的研究进展[J]. 中国美容整形外科杂志, 2009,20(3):147-149.

[21] Scarpa C, Vindigni V, Bassetto F. Extracorporeal acoustic wave therapy and multiple symmetric lipomatosis[J]. Plast Reconstr Surg Glob Open, 2015,3(6):e430.

[22] Hasegawa T, MatsukuraT, Ikeda S. Mesotherapy for benign symmetric lipomatosis[J]. Aesthetic Plast Surg, 2010,34(2):153-156.

[23] Tizian C, BergerA, Vykoupil KF. Malignant degeneration in madelung′s disease (benign lipomatosis of the neck):case report[J]. Br J Plast Surg, 1983,36(2):187-189.

110016 辽宁 沈阳，沈阳军区总医院(整形外科:任贝贝,邱 涛,郭冰玉,回 蔷,常 鹏,陶 凯；放射科:徐 森)

任贝贝(1991-)，女，河南漯河人，硕士研究生.

陶 凯，110016，沈阳军区总医院 整形外科，电子信箱：13309887570@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.10.016

2016-06-12)