雷替曲塞合成工艺综述

党夏（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）



雷替曲塞合成工艺综述

党夏
（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

摘要：雷替曲塞被广泛用于治疗晚期结肠、直肠癌。按不同的起始原料对抗癌药物雷替曲塞的合成方法进行了总结。

关键词：雷替曲塞；合成工艺

1　前言

雷替曲塞（Raltitrexed，I），化学名N-［5-［N-［（3，4-二氢- 2-甲基- 4-氧- 6-喹唑啉基）-甲基］- N-甲氨基］- 2-噻吩基］- L-谷氨酸盐酸盐，是由英国的Rolay Marsden与捷利康（Zeneca）制药公司于二十世纪80年代末共同开发的一种抗肿瘤药物。它是一种叶酸衍生物，可以与腺苷合成酶（TS）结合而抑制其作用［1-3］。由于其具有胸腺嘧啶合成酶特异性的抑制作用，使体内无法产生去氧核糖核酸所需的物质胸腺嘧啶，导致癌细胞内的DNA无法进行复制，从而使癌细胞停止更新而死亡，因而被广泛用于治疗晚期结肠、直肠癌［1-3］。

2　雷替曲塞的合成

2.1以2-噻吩甲酸为起始原料

以2-噻吩甲酸为原料，经7步反应制得雷替曲塞是最早的合成工艺［4-5］。具体为：在三乙胺和叔丁醇存在条件下，2-噻吩甲酸（1）与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）反应生成2-［N-（叔丁氧羰基）氨基］噻吩（2），然后与碘甲烷发生N-甲基化反应，再在正丁基锂、二异丙醇胺和干冰作用下发生羧化反应制得化合物（4），化合物（4）与L-谷氨酸二乙酯经缩合反应得到化合物（5），化合物（5）在三氟乙酸中脱保护后再与化合物（7）经取代反应生成化合物（8），最后水解制得雷替曲塞。反应历程如下：

此合成工艺历程冗长，且反应需要在无水条件下进行，反应条件苛刻，同时正丁基锂试剂价格昂贵［6］。鉴于上述原因，化学家们致力于研究一种反应条件温和、便于操作的雷替曲塞合成工艺。

2.2以2，5-噻吩二甲酸为起始原料

曹胜利等［6］对雷替曲塞的合成工艺进行了改进，以2，5-噻吩二甲酸作为原料与L-谷氨酸二乙酯缩合制得化合物（11），化合物（11）在三乙胺和叔丁醇存在条件下与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）反应生成化合物（12），继而在相转移催化剂和碱存在下与碘甲烷反应制得化合物（5），之后的合成步骤与2.1的工艺相同。虽然此合成路线缩短了工艺流程，但制备化合物（11）的产率低，副产物分离困难［1］。

2.3以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料

赵志全等［7-8］提出了以5-硝基- 2-噻吩甲酸为起始原料，经酯化、硝基还原后与乙酸酐发生酯化反应得到化合物（16），化合物（16）与硫酸二甲酯在甲醇钠作用下发生甲基化反应，在盐酸中脱保护后，再发生酯化反应制得化合物（19），化合物（19）在碱性条件下与化合物（7）缩合、水解、酰氯化即可制得化合物（22）。化合物22 与L-谷氨酸二甲酯发生取代反应、水解后得到雷替曲塞（I）。该反应总体来说原料易得，反应简单，但原料（13）上的羧基需两次酯化和水解，合成步骤复杂冗长，反应时间也较长。

2.4以2-噻吩甲醛为起始原料

虞心红等人［2］对以5-硝基- 2-噻吩甲酸为起始原料的合成工艺提出了改进，采用2-噻吩甲醛为起始原料，经硝化、过氧化氢氧化、酰氯化制得5-硝基- 2-噻吩甲酰氯后，与L-谷氨酸二乙酯缩合，再经还原、N-甲基化得到化合物（6），最后水解制得目标产物，然而该工艺中过氧化氢氧化反应时间较长，收率低［1］，对此，郝明春等［1］采用高锰酸钾氧化、酯化、铁粉还原制得5-氨基- 2-噻吩甲酸甲酯，（BOC）2O保护5-氨基后与碘甲烷发生甲基化反应，水解之后得到化合物（4），后者在DCC的作用下与L-谷氨酸二乙酯缩合后，在三氟乙酸作用下脱保护得到化合物（6），再与化合物（7）经取代反应最后水解制得雷替曲塞（I）。反应历程如下：

3　展望

雷替曲塞分子结构中含有一个手性中心，其S型异构体具有药理活性，临床使用的是S型异构体，为此，如何构建S型构型是合成雷替曲塞的关键。从上述合成工艺中我们可以看到，现有的工艺均是以L-谷氨酸二乙酯作为手性源，自引入L-谷氨酸二乙酯后，各中间体均具有了光学活性，然而上述工艺均未提及采用何种方法控制其光学纯度。在今后研究中，采用合适的方法控制雷替曲塞的光学纯度将会是重中之重。

参考文献

［1］郝明春.雷替曲塞的合成工艺研究［D］.沈阳药科大学，2007.

［2］虞心红，毛庆华，张卫东，等.胸苷酸合成酶抑制剂雷替曲塞的合成［J］.华东理工大学学报（自然科学版），2005，31（2）：184- 188.

［3］孙海胜.雷替曲塞合成工艺及结构确证的研究［D］.北京化工大学，2006.

［4］Peter R. Marsham，Leslie R. Hughes，Ann L. Jackman，et al. Quinazolin Antifolate Thymidylate Synthase Inhibitors: Heterocyclic Benzoyl Ring Modifications［J］.J.Med.Chem.，1991，34（5）：1594- 1605.

［5］Leslie R. Hughes，Macclesfield. Anti- tumour Agents［P］. US：4992550，1991- 02- 12.

［6］曹胜利.抗癌药雷替曲塞的合成工艺［P］. CN：1216883C，2005 - 08- 31.

［7］赵志全.雷替曲塞的制备工艺［P］. CN：1223593C，2005- 10- 19.

［8］刘方亮.抗癌药物雷替曲塞的制备工艺研究［D］.山东大学，2010. □

·科研与开发·

Reviewed of the Preparation of Raltitrexed

DANG Xia
（Anhui Research Institute of Chemical Industry，Hefei 230041，China）

Abstract：Raltitrexed was widely used in treatment of advanced colorectal cancer. Based on the different starting materials，the reviewsummarized the preparation of Raltitrexed.

Key words：Raltitrexed；synthesis process

doi：10.3969/j.issn.1008- 553X.2016.03.003

中图分类号：R979.1

文献标识码：A

文章编号：1008- 553X（2016）03- 0007- 03

收稿日期：2015- 12- 14

作者简介：党夏（1986-），女，毕业于安徽理工大学，助理工程师，从事工艺、安全评价、职业卫生技术服务工作，15656025730，402412029@qq.com。