ICP-MS测定预灌封注射器中的可提取钨

【作者】张广湘，蓝建华，徐苏华，王培连，雷秀峰广东省医疗器械质量监督检验所，广州市，510663



ICP-MS测定预灌封注射器中的可提取钨

【作者】张广湘，蓝建华，徐苏华，王培连，雷秀峰
广东省医疗器械质量监督检验所，广州市，510663

【摘要】首先，简单阐述了测定预灌封注射器中可提取钨的目的及意义；然后，针对预灌封注射器玻璃针筒中钨的提取设计了模拟实验，建立了ICP-MS测定钨含量的检测方法；最后，对钨提取含量的限值进行评价。

【关 键 词】预灌封注射器；模拟实验；浸出；评价

将药品预置在预灌封注射器中，剂量准确、标识清晰，可减少潜在的医疗事故的发生[1-2]。预灌封注射器具有使用便捷、避免污染和剂量准确等优点，主要用于小容量注射液的包装储存。其由玻璃针筒、橡胶活塞、注射针、护帽、推杆五部分组成，直接接触药品的部件为玻璃针筒、橡胶活塞以及护帽。

预灌封注射器玻璃针筒顶部与不锈钢注射针粘结之前，需要在玻璃针筒顶端先形成一个内部通道。内部通道的形成需要使用到一种针头，由于金属钨具有优良的耐高温和优异的力学性能，在这种针头的成型工艺中引入到预灌封注射器玻璃针筒中。金属钨在400oC时会被氧化为氧化钨，在800oC时，氧化钨会发生升华，在预灌封注射器加工过程中的高温环境下，在玻璃针筒表层会形成金属钨残留物[3]。

近年来，国内外陆续报道多起预灌封注射器导致的质量事故[4-6]，意大利欧壁医药包装科技有限公司（European Medicine Packaging Technology Co.Ltd.）[3]认为，钨在玻璃针管内表面的残留会影响其内表面耐受性。Allain等[7]论证了由预灌封注射器包装组件中的钨和硅油引起的蛋白质聚合。钨在预灌封注射器包装组件的加工工艺中引入，钨的浸出产生的安全风险应引起关注。国内文献大多是使用ICP-MS对岩石中的钨元素进行测定[8-9]。本文针对预灌封注射器玻璃针筒设计模拟实验，建立ICP-MS测定预灌封注射器玻璃针筒模拟实验中钨浸出含量的检测方法，最后对模拟实验中钨浸出含量的限值进行评价。旨在帮助药品研发人员从药品研发的初期对包装材料进行筛选。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

所用仪器与试剂为电感耦合等离子体质谱仪，NexION 300Q，美国铂金埃尔默公司；压力蒸汽灭菌器，KB-2O，杭州科博仪器有限公司；电子天平，BS210S，北京赛多利斯天平有限公司；硝酸，色谱纯，德国默克公司；钨标准溶液，浓度：1 000 µg/mL，国家钢铁材料测试中心钢铁研究总院，批号：15111082；预灌封注射器玻璃针管一批，批号: ZG130401，规格：10 mL/支。

1.2仪器条件

仪器条件为：载气流量：0.97 L/min；射频功率：1 250W；采样深度：7 mm；雾化器：MEINHARDR同心雾化器；采样锥截取锥类型：镍锥。

1.3模拟试验

模拟试验旨在富集更多的玻璃针筒表层残留钨，模拟溶剂的选择参照YBB 00062004—2015《预灌封注射器用硼硅玻璃针管》[10]标准中对金属元素浸出方法，使用4%乙酸作为提取溶剂。同时，参照《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》中对模拟条件的要求，设计121 ℃下加热1 h作为提取条件。

模拟试验样品供试液制备：将适量预灌封注射器玻璃针管清洗干净，并用4%乙酸灌装至标示容量，用铝箔盖住口部。在121oC下加热1 h。冷却后取出玻璃瓶，溶液即提取液。同法配制空白溶液。

1.4测定方法

ICP-MS是一种电感耦合等离子体质谱仪，蠕动泵将样品载入雾化器，样品靠雾化器产生气溶胶后，随载气载带喷入焰炬。样品经雾化后在等离子体部分原子化，然后离子化，之后依次通过样品锥、截取锥、透镜提取，再经过四级杆的筛选，待检测的特定质量数的离子进入检测器。依次测定系列浓度标液，得到标准曲线。空白液和待测样品采用标准曲线定量。

2　结果

2.1线性试验结果

取钨标准溶液（1 000 µg/mL），用1%硝酸稀释配制浓度成0、0.5、1.0、10.0、50.0、100.0 µg/mL的标准溶液，进样检测。

线性试验结果见表1和图1。

表1　线性试验Tab.1 Linear test

图1　钨标准曲线图Fig.1 Tungsten standard curve

2.2精密度试验

将钨标准液稀释成表2所示的浓度， ICP-MS测定，每个浓度测定3次。计算得到钨元素浓度相对标准偏差值（RSD），结果见表2。

2.3检测限与定量限试验

根据C=3SD/S，计算得到钨元素最低检测限；根据C=10SD/S，计算得钨元素定量检测限。钨元素的检测限为0.016 µg/mL，定量限为：0.053 µg/mL。

2.4回收率试验

表2　精密度试验Tab.2 Precision test

模拟试验回收率：取预灌封注射器玻璃针管清洗干净，加入适量的钨标准溶液，并用4%乙酸灌装至标示容量，用铝箔盖住口部。在121oC下加热1 h，冷却后取出。同法配制空白溶液。结果见表3。

表3　模拟试验回收率结果Tab.3 Recovery results of simulation test

2.5试验结果

取模拟试验空白溶液和提取液各50 mL，在上述仪器条件下进样，依次测定空白液和模拟试验提取液的钨含量，以图1标准曲线定量，除去空白值后模拟试验提取液中钨含量测定结果为0.17 µg/mL。

3　讨论

根据浸出物的PDE值、每日最大用药剂量计算每单个包装容器中各浸出物的最大允许浓度，并在此基础上经计算得到分析评价阈值（AET）[1]。2008年2 月21日EMEA/CHMP颁布了金属催化剂或金属试剂残留量限度规定的指导文件[11]，该指导文件基于安全考虑（对人类健康的潜在风险），将金属分为三类。指导文件里第2类金属是指对人类健康具有较低安全风险的金属，铜和锰都属于第2类金属。根据文献报道，钨毒性轻微，无明显细胞毒作用，对人体健康具有双向影响[12]。化合物对人体无明显刺激和致癌作用，可以通过评估推导出浸出物的允许极限[13]。按照第2类金属，从指导原则中查出静脉给药暴露量（即为PDE）为250 µg /d。本次取10 mL规格的预灌封注射器玻璃针管进行模拟实验，若其包装的药液最大使用量按3支来计算，即每日最多使用30 mL，即钨元素在药液中的安全限度即为 8.33 µg/mL。模拟实验中，提取溶剂灌装至标示容量，即模拟实验提取液中钨元素限度为8.33 µg/mL。

玻璃针筒表层的金属钨残留物会对针筒内表面的化学稳定性造成影响，进而降低了对药液的保护功?能，增加了玻璃针筒对药液质量产生影响的风险。金属钨残留物对玻璃针筒表层的作用机理，以及金属钨残留物浓度的高低对玻璃针筒内表面的稳定性之间的联系，还需进一步的实验进行验证。

4　小结

本文建立了ICP-MS测定预灌封注射器中的可提取钨的方法，回收率为93.43%～95.96%，方法准确，结果可靠。

预灌封注射器玻璃针管经模拟实验，检测出提取液中钨元素含量为0.17 µg/mL，低于钨元素在模拟实验提取液中安全限值。

参考文献

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[2] 李永安. 药品包装实用手册[M]. 北京: 化学工业出版社, 2003.

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[7] Allain L, Wang Q. Impact of package leachables on stability of pharmaceutical products[J]. Am Pharm Rev, 2007, 10(4): 38-44.

[8] 陈秀华. 使用ICP-MS 测试岩石中钨元素的含量[J]. 科技创新导报, 2014, (11): 87-89.

[9] 付宇, 孙晓明, 熊德信. 激光剥蚀-电感耦合等离子体质谱仪对白钨矿中稀土元素的原位测定[J]. 岩矿测试, 2013, (6): 875-882.

[10] 国家食品药品监督管理总局. YBB 00062004—2015 预灌封注射器用硼硅玻璃针管[S].

[11] Guideline on the specifi cation limits for residues of metal catalysts or metal reagents[R]. London, 2008-02-21.

[12] 贾如宝. 钨(W)对人体健康的双向影响[J]. 金属与健康, 1995, 27-28.

[13] [美]丹尼斯·简克(Dennis Jenke). 药品与包装材料的相容性—可提取物与浸出物相关安全性研究[M]. 李茂忠, 主审. 杨会英, 马玉楠, 等译. 北京: 化学工业出版社, 2012.

The Determination of Tungsten Extracted from Prefi llable Syringes by ICP-MS

【Writers】ZHANG Guangxiang, LAN Jianhua, XU Suhua, WANG Peilian, LEI Xiufeng
Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute Guangzhou, 510663

【Abstract】First, simply expounded the purpose and meaning of detecting tungsten extracted from prefi llable syringes: And then, designed simulation experiment for extracting tungsten from prefi llable glass syringes. and established determination methods of tungsten content by ICP-MSL Finally, evaluated the limit of content of tungsten ?extracting from simulation experiment.

【Key words】prefi llable syringes, simulation test, leach, evaluation

【中图分类号】O657.63

【文献标志码】A

doi:10.3969/j.issn.1671-7104.2016.02.019

文章编号：1671-7104(2016)02-0137-03

收稿日期：2016-02-04

作者简介：张广湘，E-mail: reeen456@126.com