血清肿瘤标志物水平及其联合检测对食管癌的诊断意义

王永连，赵英政，徐光翠，姚文健，郭　领，席慧芳

( 1.新乡医学院第一附属医院胸外科，河南新乡 453199；2.新乡医学院公共卫生学院，河南新乡 453000；3.新乡医学院第一附属医院小儿外科，河南新乡 453199)



血清肿瘤标志物水平及其联合检测对食管癌的诊断意义

王永连1，赵英政2，徐光翠2，姚文健1，郭领1，席慧芳3

( 1.新乡医学院第一附属医院胸外科，河南新乡 453199；2.新乡医学院公共卫生学院，河南新乡 453000；3.新乡医学院第一附属医院小儿外科，河南新乡 453199)

[摘要]目的通过对外周血肿瘤相关细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、糖抗原19-9(CA19-9)及鳞状细胞癌抗原(SCC)的检测，观察其在食管癌诊断中的可靠性，并探讨联合检测此3项指标的临床价值。方法采用电化学发光免疫分析法(ECL)和化学发光法(CL)测定148例食管癌患者手术前后及80例健康者CYFRA21-1、CA19-9和SCC水平。结果食管癌患者手术前CYFRA21-1、SCC、和CA19-9 3种血清标志物的水平均高于健康者，差异有统计学意义(P<0.05)。经手术治疗后的患者，其血清CYFRA21-1、SCC、和CA19-9水平明显降低，跟手术前比较差异有统计学意义(P<0.05)。3项联合检测的阳性率为87.2%(129/148)，高于单项检测的阳性率(P<0.05)。在随访中发生复发或远处转移者，血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC含量又再次升高，与术后早期比差异有统计学意义(P<0.05)。结论血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC的测定对食管癌的诊断存在一定的应用价值，且联合检测因其特异性和敏感性更高。

[关键词]食管肿瘤；CYFRA21-1;CA19-9；SCC；联合检测

食管癌是一种常见的难治疗的消化道疾病，其在全世界范围内的病死率位于恶性肿瘤的第6位[1]，而我国是食管癌高发国家，且其发病率有逐渐增加的趋势。食管癌检测方式有多种，近年来随着科技的不断进步，血清肿瘤标志物因其检测手段方便快捷而越来越受到重视。理想的肿瘤标志物，能有效地反映肿瘤的增殖情况，可用来辅助判断肿瘤的发生、复发或治疗后的疗效评价，更重要的是肿瘤标志物在组织器官发生形态学变化之前就有表达，使其具有重要的临床意义[2]。而目前尚未发现可靠的特异性肿瘤标志物用于食管癌的诊断，寻找与食管癌相关的血清蛋白标志物十分必要。本文通过对食管癌患者的细胞角蛋白19片段(cytokeratin fragment antigen21-1，CYFRA21-1)、糖抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)及鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)进行检测，观察其在食管癌诊断中的作用，并探讨联合检测的临床意义。

1资料与方法

1.1一般资料食管癌组选自2009年2月至2013年1月在新乡医学院第一附属医院住院治疗的148例食管癌患者，所有患者均经确诊为食管鳞癌，且排除可能影响肿瘤标志物水平的其他疾病与因素。其中，男107例，女41例；年龄32～79岁，平均(55.43±16.72)岁；按TNM临床分期方法[3]：Ⅰ期13例，Ⅱ期23例，Ⅲ期50例，Ⅳ期62例。健康组选择同期该院第一附属医院职工体检健康者共80名，男59名，女21名；年龄34～76岁，平均(55.65±17.12)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1仪器与试剂CYFRA21-1 与CA19-9定量测定试剂盒及质控品均购自德国罗氏诊断有限公司；SCC测定试剂盒购于深圳市新产业生物医学工程有限公司；仪器采用罗氏公司Elecsys2010检测仪。

1.2.2标本采集食管癌组：148例食管癌患者于手术前后和随访中发生复发转移后抽取空腹静脉血，离心分离血清，后置-80 ℃保存待用。健康组：取血清保存待用。

1.2.3测定方法血清CYFRA21-1与CA19-9均测定采用电化学发光免疫分析法(ECL),SCC测定采用化学发光法(CL)法，严格按照仪器和试剂说明书进行操作。阳性划分的标准以德国罗氏诊断有限公司相应产品的参考值为标准。血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC的临界值分别为3.3 μg/L、37.0 U/mL 和1.5 μg/L ，大于临界值为阳性鉴定标准[4]。

2结果

2.1血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC水平含量检测结果在进行手术前食管癌组血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC水平明显高于健康组，两组差异有统计学意义(P<0.05)；手术后血清肿瘤标志物水平均明显下降，与手术前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但与健康组相比较差异无统计学意义(P>0.05)。食管癌组术后跟踪随访，经诊断证实发生复发及转移的患者，其血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC水平又升高，且明显高于术后早期，两者相比差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组血清CYFRA21-1、CA19-9和

a:P<0.05，与健康组比较；b:P<0.05,与手术前比较；c:P<0.05,与手术后比较。

2.2联合检测的诊断价值评价食管癌患者手术前CYFRA21-1、CA19-9和SCC单项检测的阳性率分别为58.1%(86/148)、40.5%(60/148)和31.1%(46/148) ，CYFRA21-1、CA19-9单项的阳性率较高，SCC单项的阳性率较低。3项联合检测的阳性率为87.2%(129/148)，高于单项检测的阳性率，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3食管癌患者血清标志物水平与临床分期关系血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC水平随临床分期的递增而显著上升，其血清水平从高到低为Ⅳ期、Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期，差异有统计学意义(P=0.022、0.014)，见表2。

表2　血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC水平

3讨论

近年来，食管癌已成为严重危害我国人民健康与生命的重大疾病之一。但由于食管癌在临床上缺乏有效的早期诊断手段，一旦出现相关症状已达到中晚期，而中晚期的治疗效果较差且5年存活率低。肿瘤标志物是指在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤基因表达和合成分泌，或由机体对肿瘤异常反应而产生的一类物质，其反映了恶性肿瘤的存在[5]。对血清肿瘤标志物的检测是一种非侵袭性的检查方法，由于检测手段方便快捷、创伤小、可重复性强等特点，且能在癌症发生的早期便能从血液中检测出其变化，越来越受到临床上的重视。目前可用来检测食管癌的标志物有食管癌细胞基因类、癌胚抗原类、相关血清蛋白和肽类等，这些标志物均可用于食管癌患者的诊断、疗效评价和预后判断[6]。而现已发现的存在于血清中的肿瘤标志物有百余种，但仍没有一种理想可靠的标志物可作为临床指标来进行对食管癌的诊断和预后判断[7]。因此，进一步寻找和鉴定与食管癌相关的特异的血清肿瘤标志物具有十分重大的意义。

CYFRA21-1是细胞角蛋白 19(cyotkeratin19，CK19)片段，普遍存在于肺泡、试管和膀胱等上皮细胞中。在正常情况下，CYFRA21-1在外周血、骨髓和淋巴结中低表达或无表达，含量极低；但当细胞发生癌变时，激活的蛋白酶会加速细胞角蛋白的降解，使得大量可溶性的细胞角蛋白19被释放进入血液循环中，引起组织和血液中的CYFRA21-1浓度升高[8]。尤其在恶性肿瘤的诊断中，CYFRA21-1的作用十分重要。且有报道认为，CYFRA21-1在肿瘤中的阳性率较其他已发现的肿瘤标志物高[9]。从本文结果可看出，在CYFRA21-1、CA19-9和SCC 3项肿瘤标志物中，CYFRA21-1阳性率最高。

Ca19-9是一种与消化道肿瘤相关的肿瘤标志物，其血清浓度与食管癌的发展阶段相关。CA19-9是一种细胞膜上的糖脂质,也是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物，它主要分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处，在血清中它以唾液黏蛋白形式存在，是存在于血液循环的消化道肿瘤相关抗原[10]。在食管癌、胰腺癌患者血清中Ca19-9表达增高，并且其血清学水平影响患者预后[11]。

SCC是一种糖蛋白，分布于肺、头颈、子宫等鳞状上皮细胞癌的细胞质中，人体内SCC水平与肿瘤细胞的活跃程度密切相关。SCC是一种特异性很好的鳞癌肿标志物，且是重要的预后指标[12]。研究表明，血清SCC水平适合作为一项检测食管癌疗效尤其是检测手术疗效的敏感指标[12]。在本研究中，术前食管癌组血清SCC的含量显著高于健康组和术后水平(P<0.05)，而且具有较高的敏感性。

从结果可看出，食管癌患者CYFRA21-1、CA19-9和SCC的水平都高于正常者，且在进行手术治疗后含量均下降，在随访中发生远处转移或复发者，再次升高，甚至高于手术前水平。这表明血清标志物CYFRA21-1、CA19-9和

SCC能有效地反映食管癌患者的病情变化。食管癌患者的临床分期与CYFRA21-1、CA19-9和SCC的水平有较大相关性，食管癌分期越高，CYFRA21-1、CA19-9和SCC对食管癌检测的阳性率越高，观察其变化能为制定更合理的治疗方案提供信息。同时，这些标志物若单独应用于食管癌的诊断，其敏感性不是很高，而多种肿瘤标志物联合检测则具有较高的阳性率，对肿瘤的诊断、治疗效果和追踪复查较单一肿瘤标志物的检测更具有临床意义。

综上所述，血清CYFRA21-1、CA19-9和SCC水平升高对食管癌的诊断有着重要的意义，3项联合检测可以提高血清肿瘤标志物对食管癌诊断准确性，完善了单项指标对食管癌敏感性不强的缺点，为食管癌的诊断和鉴别提供了重要的参考价值。

参考文献

[1]高红军．食管癌自身抗体和血清小分子蛋白的鉴定[D]．北京：中国协和医科大学，2008．

[2]张胜康．鳞状细胞癌相关抗原在食管癌组织与血清中的表达及意义[D]．长沙：中南大学，2012．

[3]乔媛媛．食管癌外周血循环肿瘤细胞检测方法和生物学特征的研究[D]．广州：南方医科大学，2012．

[4]Zhang HQ,Wang RB,Yan HJ,et al.Prognostic significance of CYFRA21-1,CEA and hemoglobin in patients with esophageal squamous cancer undergoing concurrent chemoradiotherapy[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(1):199-203.

[5]王建飞，钟理．食管癌肿瘤相关自身抗体研究进展[J]．现代免疫学，2009，29(5)：435-437．

[6]覃仕锋．血清肿瘤标志物联合检测在老年食管癌早期诊断中的价值[J]．中国老年学杂志，2014(4)：930-931．

[7]赫捷，邵康．中国食管癌流行病学现状、诊疗现状及未来对策[J]．中国癌症杂志，2011，21(7)：501-504．

[8]Bagaria B,Sood S,Sharma R,et al.Comparative study of CEA and CA19-9 in esophageal,gastric and colon cancers individually and in combination (ROC curve analysis)[J].Cancer Biol Med,2013,10(3):148-157.

[9]Dabbagh Kakhki VR,Bagheri R,Tehranian S,et al.Accuracy of sentinel node biopsy in esophageal carcinoma:a systematic review and meta-analysis of the pertinent literature[J].Surg Today,2014,44(4):607-619.

[10]van Hagen P,Hulshof M,van Lanschot J,et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer[J].N Engl J Med,2012,366(22):2074-2084.

[11]黄国福．血清CYFRA21-1、CA125及CA72-4在食管癌中的临床意义[D]．乌鲁木齐：新疆医科大学，2004．

[12]Cao X,Zhang L,Feng GR,et al.Preoperative cyfra21-1 and SCC-Ag serum titers predict survival in patients with stage Ⅱ esophageal squamous cell carcinoma[J].J Transl Med,2012,10:197.

作者简介：王永连(1973-)，副主任医师，硕士，主要从事胸外科研究。

doi:·经验交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.03.045

[中图分类号]R604

[文献标识码]B

[文章编号]1671-8348(2016)03-0419-02

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-10-16)