麒麟丸联合杞贞滋阴合剂治疗迟发型性腺功能减退男性少弱精子症临床研究*

郁 超龚 华何晓锋曹宏文冯懿赓赵友康孙 鹏曾荣财陈 磊

麒麟丸联合杞贞滋阴合剂治疗迟发型性腺功能减退男性少弱精子症临床研究*

郁 超1,2,3△龚 华1△何晓锋1曹宏文1,2冯懿赓1赵友康1孙 鹏1曾荣财1陈 磊1,2,3**

1. 上海市中医药大学附属龙华医院泌尿男科（上海 200032）;

2. 上海市名中医周智恒工作室; 3. 上海市中医泌尿男科临床示范基地

目的观察麒麟丸联合益气养阴中药杞贞滋阴合剂治疗迟发型性腺功能减退（LOH）男性少弱精子症的临床疗效。方法将64例LOH少弱精子症患者随机分为治疗组和对照组，对照组32例予益气养阴中药杞贞滋阴合剂，治疗组32例予益气养阴中药杞贞滋阴合剂联合麒麟丸。两组疗程均为3个月，评价临床疗效、血清睾酮、精液检查及ADAM量表指标变化情况。结果治疗组32例（脱落1例），有效率67.74%；对照组32例（脱落2例），有效率43.33%。治疗组治疗后a级精子、（a+b）级精子、精子活动率和精子密度均明显优于治疗前，差异具统计学意义（P＜0.05）；对照组（a+b）级精子和精子活动率明显优于治疗前（P＜0.05），但a级精子和精子密度无明显改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后治疗组在a级精子、（a+b）级精子、精子活动率和精子密度的改变均明显优于对照组，差异具统计学意义（P＜0.05）。症状评分（ADAM表）显示治疗组在体能、血管舒缩和精神心理症状改善方面和对照组大致相当（P＞0.05），而性功能改善方面优于对照组（P＜0.05），睾酮水平方面也有改善。结论麒麟丸联合益气养阴中药杞贞滋阴合剂治疗LOH男性少弱精子症疗效良好，可以明显提高患者的精子质量和密度，改善LOH相关症状。

麒麟丸; 性腺功能减退症; 少精子症; 弱精子症; 益气养阴

男性不育症是男科临床常见病，患病率呈逐年上升趋势。据世界卫生组织统计，在引起不孕的因素中，男性因素约占一半；其中少弱精子症占65%~70%[1]，这一比例在40岁以上中老年男性同时合并迟发型性腺减退综合征（Late Onset Hypogonadism in Males，LOH）症状的患者中间还要高。由于本病病因复杂，很多患者发病原因隐匿不清，因此西医对本病治疗方法较局限。杞贞滋阴合剂是上海市名中医周智恒教授益气养阴经验方。周师从事中医男科临床50余年，对中医、中西医结合治疗男性不育症有很多独到的见解，在治疗LOH男性方面善用益气养阴补肾中药，临床疗效卓著。本实验旨在采用临床随机对照研究的方法，观察经典古方麒麟丸联合益气养阴的杞贞滋阴合剂治疗前后精子活力及LOH相关指标变化情况，研究结果如下。

资料与方法

一、病例选择

1. 诊断标准：LOH的诊断符合《男性性腺功能减退症诊疗手册》[2]中的有关标准：（1）症状评价（参照迟发性睾丸功能减退症状调查表）＜36分；（2）血清睾酮水平测定：清晨连续两次测定＜12nmol/L；（3）试验性睾酮补充治疗后症状得分改善。

少弱精子症的诊断符合《WHO不育夫妇标准检查与诊断手册（第四版）》[3]中的有关标准：精子密度＜20×106/mL，（a+b）级精子＜50%，a级精子＜25%。

2. 纳入标准：（1）年龄40~60岁；（2）诊断符合以上标准；（3）中医辨证属肾虚精亏证（参照《中药新药临床研究指导原则》中的有关标准）[4]。

3. 排除标准：（1）先天性畸形精道梗阻、睾丸萎缩、精索静脉曲张大于Ⅱ度者；（2）极度少精子症及死精子症患者，抗精子抗体阳性患者，精液液化时间异常患者；（3）女方有不孕相关疾病病史，以及性生活不正常、逆行射精或不射精、生殖系统感染患者；（4）由明确遗传因素或性激素水平异常所导致的不育患者；（5）合并心血管、肝、肾、造血系统严重原发性疾病以及精神病患者；（6）正在服用抗癫痫病、抗肿瘤等有碍精子生成及活力的药物者；（7）过敏体质或对本研究用药过敏者；（8）最近3个月内服用过生精药物者；（9）从事特殊职业明显对于生育有影响危害者（如放射、电焊等）；（10）未按规定治疗，或实验管理者认为资料不全影响疗效或安全性判断者。

二、一般资料

64例病例均为2012年10月至2016年3月本院泌尿男科门诊收治的男性LOH合并少弱精子症患者，采用随机数字表法分为治疗组32例和对照组32例，按照排除标准，实验结束，治疗组30例，对照组31例。治疗组年龄40~56岁，平均（44.54±5.97）岁，LOH病程1~9年，平均（2.28±2.03）年；对照组年龄40~58岁，平均（43.98±6.13）岁；病程1~8年，平均（2.41±2.17）年。两组基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

三、治疗方法

1. 对照组：予杞贞滋阴合剂（我院院内制剂，批准文号：沪药制字Z04170942），25mL，tid，口服。疗程为3个月。

2. 治疗组：在对照组基础上加服麒麟丸（广东太安堂药业股份有限公司，批准文号：国药准字Z10930034），6g，bid，口服。疗程为3个月。

四、观察方法

1. 精液指标：检查前禁欲3~7d，以自慰方法采集精液于清洁容器中；精液于37 ℃保温液化后，依照WHO推荐标准[3]，用全自动精子分析仪进行精液常规分析。将精液标本于3 000×g，离心15min，分离精浆，采用本院检验科依照WHO人类精液及精液-宫颈粘液相互作用检验手册第四版配制的精浆检测试剂进行精浆检测。

2. 临床疗效：疗程结束后，参照《不育夫妇标准检查与诊断手册》[3]及《中药新药临床研究指导原则》中的有关标准评定临床疗效[4]。（1）痊愈：配偶受孕；（2）显效：虽未受孕，但治疗后弱精子症精子活力已正常[（a+b）级精子≥50%，a级精子＞25%、精子活动率≥60%]；（3）有效：精子活力有改善[（a+b）级精子＞30%，或a级精子提高＞30%、精子活动率提高＞30%]；（4）无效：精子活动率提高≤30%，或治疗前后无变化。

（三）临床症状

LOH症状疗效参照国际ADAM评分量表[2]。即土耳其伊斯坦布尔Bosphorus大学心理系使用的症状量表（Istanbul syndrome score，ISS），表中共有四组症状共17个问题，4个分级，即答“是”为3分，答“经常”为2分，答“偶尔”为1分，答“没有”为0分。

（四）实验室检查

两组患者治疗前后分别进行TT检测，以及血常规、肝肾功能等安全性检查。

五、统计学方法

试验数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以表示，采用t检验；计数指标采用x2检验（等级资料采用Ridit分析）。所有的统计检验均为双侧检验，P≤0.05被认为差异有统计学意义。

结 果

一、临床疗效比较

本研究共纳入64例病例，研究过程中治疗及对照组各有1例因时间原因未按要求服药、治疗组1例因擅自加入其他药物等原因退出未纳入分析。最终治疗组30例对照组31例入选分析，治疗组、对照组总有效率分别为67.74%、43.33%；两组临床疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较例）

表1 两组临床疗效比较例）

注：与对照组治疗后比较，▲P＜0.05

组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总有效率(%)治疗组 31 3 8 10 10 67.74▲对照组 30 1 3 9 17 43.33

二、精液指标变化情况

1. 两组治疗前后比较：治疗组治疗后a级精子、（a+b）级精子、精子活动率以及精子密度均明显优于治疗前，差异具统计学意义（P＜0.05）；对照组（a+b）级精子以及精子活动率明显优于治疗前（P＜0.05），但a级精子和精子密度无明显改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2. 两组治疗后比较：治疗组在a级精子、（a+b）级精子、精子活动率以及精子密度的改变均明显优于对照组，差异具统计学意义（P＜0.05），见表2。

三、ADAM症状评分比较

两组在改善LOH所表现的体能血管舒缩症状、精神心理症状及性功能症状评分均有显著作用（P＜0.05），说明杞贞滋阴合剂单独或联用麒麟丸组均能有效改善LOH的临床症状。其中，治疗组改善性功能症状优于对照组（P＜0.05），见表3。

四、血清激素水平比较

两组治疗前后血清总睾酮（TT）水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后两组比较，治疗组加用麒麟丸，血清总睾酮显著提高，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 治疗前后两组精液指标变化情况比较

表2 治疗前后两组精液指标变化情况比较

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组治疗后比较，★P＜0.05

组别对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后a级精子(%) 10.34±4.35 14.64±6.03▲★10.58±4.69 11. 24±5.12 (a+b)级精子 22.96±6.78 38.41±7.97▲★23.20±6.97 32.14±8.26▲精子活动率 40.37±6.62 54.89±8.78▲★41.23±7.59 50.98±8.94▲精子密度(×106/mL) 15.85±6.67 25.19±7.85▲★16. 41±6.86 17.03±7.55治疗组

表3 两组治疗前后ADAM症状评分比较

表3 两组治疗前后ADAM症状评分比较

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组治疗后比较，★P＜0.05

项目对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后体能症状+血管舒缩症状 9.47±2.62 6.27±2.92▲9.25±2.71 6.37±2.75▲精神心理症状 7.11±2.89 4.97±2.73▲7.24±2.58 5.03±2.80▲性功能症状 12.59±2.14 6.86±3.17▲★12.62±1.98 8.15±2.99▲治疗组

表4 两组治疗前后血清TT水平比较

表4 两组治疗前后血清TT水平比较

注：与治疗前比较，▲P＜0.05；与对照组治疗后比较，★P＜0.05

治疗前 治疗后治疗组 10.05±2.48 15.03±3.87▲★对照组 10.18±2.23 12.14±3.49▲

五、不良事件

治疗组完成的31例中有1例出现轻度的尿频尿急尿欠畅症状，按照患者意愿未作处理坚持治疗直到疗程结束，未影响疗程。对照组未见明显异常变化。两组安全性指标（血常规、肝肾功能）均未见明显异常。

讨 论

随着中国计划生育政策的调整，一胎化逐渐向二孩时代过渡，原本有生育要求却碍于政策控制的人群逐渐开始将造人计划排上日程，因此，近几年中老年男性的继发性不育也逐渐成为当今国内生殖医学领域的具有中国特色的难题，发病率呈不断上升趋势，这些患者当中绝大部分都含有LOH的影子[5,6]。LOH又曾被称为男子更年期综合征[2]，是困扰中老年男性常见疾病，一般发生于40~65岁。近年来，随着人口老龄化进程的加快，LOH发病率越来越高，其发生主要与低生物活性睾酮水平有关，疾病、药物、肥胖、不良生活方式和恶劣的生活环境是促使本病发生的重要原因[6-8]。而最终其合并少弱精子症的结果宏观上可能与未知的免疫因素、营养状况及精神心理等因素有关[6-8]，微观上精子的生成及线粒体鞘内的活力获能可能受到性腺减退导致的激素水平下降有关[2,5,6]。虽然雄激素对于LOH是对因治疗，但因疗效欠稳定过大剂量反而可能会出现精液质量下降[2,5,6,8]，且过多外源性雄激素可能诱发生殖系统癌变、前列腺增生、阻塞性肺疾病、心血管疾病等副作用[9,10]往往让患者望而却步，寻求一种有效又少毒副反应的天然植物药物治疗正越来越赢得患者欢迎[11,12]，祖国的瑰宝中医药当仁不让。

祖国医学很早就认识到LOH及其合并的不育问题，早在中医最早的经典《黄帝内经•素问•上古天真论》曰：“丈夫……五八，肾气衰，发堕齿槁……七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰，形体皆极。”这些描述非常符合LOH合并男性不育的临床表现[8,13]。同时也指出“五脏皆衰，筋骨解堕，天癸尽矣，故发鬓白，身体重，行步不正，而无子耳”五脏衰，天癸尽是LOH合并男性不育的病机。同样也提出只要遵从祖国医学调摄，便能“却老而全形，身年虽寿，能生子也。”鉴于此，我们以海派周氏男科为基础的课题组很早就采用上海市名中医周智恒教授从“阴”论治LOH的学术观点（上海市名中医创新经验点项目编号：N2012070303）以益气养阴补肾活血方法治疗LOH[12]。以此为治则所创的院内制剂杞贞滋阴合剂由熟地黄、黄芪、枸杞子、女贞子等组成。全方共奏益气养阴、补肾生精功效。以往研究表明通过滋阴补肾、益气生精方法可以显著改善LOH症状，起到替代睾酮补充治疗，安全有效，未有明显不良反应[13,14]，此次研究是中药治疗LOH研究课题的一个子项目，旨在研究中药治疗LOH男性一个指标：对生殖细胞的影响，作为基础治疗杞贞滋阴合剂的对照组在LOH方面，睾酮及症状评分（ADAM表）均显示有不同程度改善（P＜0.05），而在精液方面似乎疗效仅局限在精液活力方面（P＜0.05）。

麒麟丸是清代治疗男女不孕不育症的名方秘方，创始人柯黄氏被誉为“送子圣母”。 方名取“麒麟送子”吉祥寓意, 方中仙灵脾、菟丝子、锁阳补肾壮阳；制首乌、 墨早莲、枸杞子、桑椹补肾填精；佐以党参、山药、黄芪补脾益气；白芍、郁金、青皮疏肝理气，丹参活血养血全方共奏补肾填精为主，兼顾养肝健脾之功效[15-17]。研究显示以麒麟丸为代表的中医药对于生育力的药效是主要通过三个方面来达到的：首先是直接作用于精子的内部，即通过参与调节Sertoli细胞功能，保护精子对抗活性氧（ROS）诱导的氧化损伤，减少生精细胞凋亡从而达到减少精子核内遗传物质的损伤及提高线粒体功能来发挥作用[16-20]；其次是改善精子生成的外部微环境，如麒麟丸中的桑椹、枸杞等中药可以通过直接补充或间接促进附属性腺（精囊腺、附睾和前列腺）分泌而提高精浆中有利于精子生成的诸如锌、硒、α-葡糖苷酶、果糖等有益物质含量[18,20]；再次是调节机体生殖内分泌，麒麟丸中的仙灵牌、菟丝子等主要成分都具有明显调节男性内分泌的作用，从而提高睾酮的含量来达到改善精液质量的作用[21,22]。本次实验将其与益气养阴的杞贞滋阴合剂合用发现在对于LOH合并少弱精子症患者的疗效改善显著，在精子活力、精子活动率、精子密度方面都明显优于对照组（P＜0.05）；在LOH方面，麒麟丸也同样能改善相关症状并在性功能症状和血清总睾酮水平方面明显优于对照组（P＜0.05）；这种在精液质量和LOH症状的双丰收从侧面提示麒麟丸是通过上述3个方面尤其是通过第三点即从改善睾丸功能提高血清睾酮水平来达到药效的。其机制可能是麒麟丸等中药通过补肾填精、益气养血，从而调节下丘脑-垂体-性腺轴功能，促进体内内源性睾酮的分泌从而改善LOH患者因雄激素水平或表达降低所带来的精液质量问题和各种临床症状[20]。

综上，本研究结果表明运用以麒麟丸联合益气养阴中药汤剂杞贞滋阴合剂治疗LOH男性少弱精子症可以显著改善精子活力，精子密度以及LOH的相关症状（体能、血管、精神心理和性功能等），调节激素内分泌，又无明显毒副作用，安全有效，对于二胎时代广大中老年男性不育患者有一定临床价值。

1 王益鑫. 男性不育症诊断与治疗. 上海: 上海科技出版社, 1998: 201-332

2 邓春华. 男性性腺功能减退症诊疗手册. 北京: 人民卫生出版社, 2009: 22-23

3 世界卫生组织. 不育夫妇标准检查与诊断手册(第四版). 北京: 科学出版社, 1994: 19

4 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则.北京: 中国医药科技出版社, 2002.

5 王益鑫. 男性不育相关因素分析. 上海: 全国中西医结合不育症临床提高班讲义汇编, 2013: 4

6 郭应禄, 李宏军主编. 男性更年期综合征. 北京: 中国医药科技出版社, 2005: 92-96

7 李宏军, 李汉忠, 张学斌, 等. 男性更年期综合征的临床特点-112例临床病例报告. 中国男科学杂志 2012; 20(12): 39-42

8 贾金铭, 周智恒主编. 中国中西医结合男科学. 北京: 学苑出版社, 2009: 289-290

9 Velazquez E, Bellabarba Arata G. Testosterone replacement therapy. Arch Androl 1998; 41(2): 79-90

10 何学酉, 李钢, 张旭, 等 小剂量雄激素治疗少弱精子症的临床研究. 中国男科学杂志 2006; 20(7): 28-32

11 夏翔, 王庆其, 主编. 上海市名中医学术经验集. 北京:人民卫生出版社, 2013: 264-266

12 郁超, 陈磊, 冯懿赓, 等. 周智恒辨治泌尿男科疾病经验举隅. 上海中医药杂志 2014; 48(7): 17-19, 43

13 郁超, 陈磊, 何晓锋, 等. 杞贞滋阴合剂治疗中老年男子部分性雄激素缺乏综合征的临床研究. 江苏中医药2010; 42(3): 25-27

14 郁超, 曹宏文, 陈磊, 等. 迟发性性腺功能减退症的中医证型分布及临床特征初探. 上海中医药杂志 2015; 49(2): 14-16

15 庄义修, 陈维勤, 蔡宗成. 麒麟丸的制备及临床应用. 中药材 2004; 27(9): 708-709

16 赵连明, 姜辉, 洪锴, 等. 麒麟丸治疗少弱精子症患者的临床研究. 中国男科学杂志 2016; 30(5): 40-42

17 孙捷, 应志伟, 吴丽萍, 等. 麒麟丸治疗少弱精子症的系统评价. 中国男科学杂志 2016; 30(4): 57-59

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19 安琪, 邹练, 刘德忠, 等. 麒麟丸治疗男性少弱精子症的Meta分析. 中国男科学杂志 2016; 30(2): 45-50

20 邓云山, 周金芳, 黎霞云, 等. 麒麟丸联合溴隐亭治疗特发性高泌乳素血症少弱精子症的临床研究. 中华男科学杂志 2013; 19(10): 940-944

21 潘晓燕, 李勃彤, 王正朝, 等. 中药在治疗哺乳动物生精障碍中的应用及其研究. 时珍国医国药 2011; 22(8) : 1887-1889

22 覃光辉, 王晓, 姚重华, 等. 淫羊藿苷对雷公藤多苷模型小鼠睾丸病理损伤的影响. 中医药导报 2009; 15(7) : 8-10

（2016-09-30收稿）

Clinical research of “Qilin Wan”conbined with QiZhenZiYin mixture in treating Oligoasthenozoospermia &late onset hypogonadism in males*

Yu Chao1,2,3△, GongHua1△, He Xiaofeng1, Cao Hongwen1,2,
Feng Yigeng1, Zhao Youkang1, Sun Peng1, Zeng Rongcai1, Chen Lei1,2,3**
Longhua Hospital Urology to Shanghai of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China

Chen Lei, E-mail: joe8989@163.com

ObjectiveTo observe the clinical effects of Qilin Wan combined with QiZhenZiYin mixture in treating Oligoasthenozoospermia &LOH.MethodsTotal of 64 patients with Oligoasthenozoospermia &LOH were randomly divided into the treatment group and the control group. The patients in the treatment group were treated with Qilin Wan and QiZhenZiYin Mixture while the patients in the control group were treated with QiZhenZiYin Mixture. And the patients in these two groups were observed for three months.ResultsAll 61 patients completed the experiment and were included in the statistics. The total effective rate of the treatment group was 67.74%; and the control group was 43.33%. The general effect of two groups had significant difference (P<0.05). The treatment group had significant differences(P<0.05) insperm grade a，（a+b），rate of activity and density, as well as the symptom score of AMAS. The treatment group had signifcant difference (P<0.05) in sexual function, but it had no signifcant differences (P>0.05) in psychological and physical symptoms. The serum total testosterone of two group were ascending, but that of treatment group was obviously ascending (P<0.05).ConclusionQilin Wan conbined with QiZhenZiYin Mixture could improve the activity and quality of sperm, as well as clinical symptom and life quality of patients with LOH.

Qilin Wan; Hypogonadism; Oligospermia; Asthenozoospermia Reinforcing Qi Nourishing Yin

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.11.010

R 698.2

资助： 上海市卫计委中医特色诊疗技术建设项目（编号2016-17-002）；上海中医药大学研究生留学生课程规范化建设项目（编号20160010）；上海市综合医院中西医结合专项课题重点项目（ZHYY- ZXYJHZX-1-03）

**通讯作者，E-mail: joe8989@163.com

△为并列为第一作者