仇子龙 探寻自闭症的源头

郑廷鑫

孩子们的音乐会

去听自闭症孩子音乐会那天，仇子龙特意穿了深色的正装。那是个周六，下午提前一个多小时，他离开实验室，拎着电脑包上了地铁，50分钟左右车程，提前15分钟到达音乐会现场，去洗手间，找位置，坐下，5分钟后，音乐会正常开始。那是一场管弦音乐会，仇子龙是中国科学院神经科学研究所的研究员，研究方向是那些与自闭症有关的基因，这位科学家对音乐并无特殊爱好，在那场音乐会上，他熟悉的几个自闭症孩子组成的乐团，要参加演出。

对这种被公众浪漫化地修饰为“孤独症”的疾病，人们对它的主要印象多来自于好莱坞电影《雨人》，在那部电影中，自闭症的孩子有着令人叹为观止的数字天分。“可能确实会有吧。比如机械记忆也许比较强，但自闭症孩子不爱与人交流，他们也许有天分，却不一定愿意告诉你。”仇子龙举了那个乐团里的孩子们作为例子，乐团去北京演出，孩子们对北京地铁线路的记忆能力几乎比同去的老师还要好。那个乐团由上海的一位资深指挥家曹鹏组织，对孩子们进行音乐训练，并希望用这种方式，引导孩子们慢慢开始与这个世界沟通。在音乐会的后台，乐队里的小明如普通孩子般积极地与伙伴搂抱、玩闹，他牵着妈妈同事的手走到屋子中央，向大家介绍，“大家好，这是我的阿姨，她是个很好的人”——这是他正在训练的技能，与其他人打招呼，介绍自己，向老朋友介绍新朋友等等。而另一位叫君君的孩子则神情漠然地嘴里嘟囔着毫无意义的声音，他小心而固执地擦拭自己的圆号——据说那也是某种刻板行为，自闭症的标志之一。我问乐团带队的曹小夏老师，这些孩子能进正常学校吗？她反问：“他们可以演奏，可以做咖啡，做蛋糕……为什么一定要进正常学校？”

对自闭症的致病原因，仇子龙也有自己的坚持。微博上，这位化名“求导”的科学家说：“自闭症与除了基因之外的东西没有关联。没有靠谱的研究表明自闭症是除了基因以外的东西导致的。”在那间养着实验用小白鼠的办公大楼里，这位科学家进一步解释：“自闭症多发于同一家族的兄弟姐妹。这些特征符合遗传病的机制，而空气污染或者疫苗与自闭症的联系？并没有明确的证据。”

日常里，这位科学家着浅色的上衣，他的语速与思维一样略偏快，略有跳跃，回答问题时没有那种娓娓道来的舒缓感，却稳稳地直击中心。在这个回答中，被他忽略的细节包括：曾经有过假说认为，自闭症也许与家庭抚育方式有关。在上世纪的美国，甚至有红极一时的“冰箱妈妈”理论，认为自闭症是源于母亲对孩子的冷漠，然而最终，这类假说都被证明是哗众取宠的谎言。从谎言到被揭穿之间，曾有无数的妈妈被迫与她们的孩子分开，甚至内疚自杀。

如同所有的“疑难杂症”，自闭症病因之争，从上世纪纠缠至今。2006年，在美国做博士后的仇子龙刚刚开始进入自闭症研究领域，他的研究对象是与自闭症相关的一个以M打头的基因。就在当时的美国，仍有很多人相信是疫苗导致了自闭症。那种错误的“相信”是源于1998年英国医生韦克菲尔德在《柳叶刀》上的一篇论文，文中，通过对12名病童的分析得出结论：是三联疫苗破坏了神经元，进而导致了自闭症。2004年，有人指出，韦克菲尔德文章提及的12名儿童中，“多人在接种疫苗前便已显现了发育迟缓的迹象”，韦克菲尔德的部分研究经费来自那些儿童正在进行的医疗诉讼的维权人士，他有从学术上支持诉讼的动机。2009年，当准备回国建立独立实验室的仇子龙把主要精力放到自闭症的研究上时，他在美国加州大学的博士后导师曾经担心从基因的角度研究自闭症的必要性——“不要掉到坑里，误入歧途，研究生涯就完了。”2010年，《柳叶刀》杂志撤下了韦克菲尔德的论文，这次事件不仅是人类在自闭症成因研究上的弯路，而且关于疫苗的流言，还导致了多起水痘流行甚至儿童死亡的案例。

基因、猴子、自闭症

在仇子龙的实验室，自闭症被严谨地称作“自闭症谱系障碍”，那是包括典型性自闭症在内的一系列“发育障碍性”疾病。除了自闭症，这个名称下面还有因为电影《玛丽和马克思》而被人们熟知的阿斯伯格综合症，以及两岁后开始生长发育停滞和退化的瑞特综合症（Rett Syndrome）。目前，科学家们猜测，与自闭症相关的基因可能有上百，而将从事分子生物学研究的仇子龙带入自闭症领域的是个叫MeCP2的基因，它因瑞特综合症而被人们认识。

1999年，人们发现了瑞特综合症的病因：X染色体上的MeCP2缺失。瑞特综合症多发于女孩身上，携带这类基因突变的男孩往往无法出生，而女孩会在3岁前发病，导致语言认知能力受损，运动能力缺失，大多患病女孩只能在轮椅上度过一生。进一步的研究发现，MeCP2的拷贝数增多则是大脑的不可承受之重，可以在男性中导致严重的自闭症。接二连三的发现告诉我们，这个M打头的基因在大脑的神经发育过程中扮演着重要的角色。

MeCP2这个清晰而明白的潜质吸引了仇子龙，回国后，他的主要工作集中在这个基因上。2014年，他们发现，这个基因不仅仅可以调控一些基因的表达，而且还会影响小RNA的产生，从而导致神经元树突发育受阻。面对这个基因，他们做了一件事情：把这基因转入猴子的大脑，看事情会变成什么样。

与其他疾病的研究一样，关于人类的大脑疾病研究，大多用动物做实验。对自闭症的研究，比较流行的是用小鼠模型，人们甚至发展出了一套行为学实验的检测方法，来检测小鼠的自闭症。然而，鼠的大脑跟人脑还是相差甚远，2011年左右，在仇子龙领导的团队的艰苦努力下，8只携带人类MeCP2基因的转基因食蟹猴在中科院神经所出生了。被选中的猴子们是食蟹猴，这种猴子属于旧大陆猴，是人类近亲，它们凭借着半年的发情期，击败了发情期只有两个月的猕猴和恒河猴，这个优势是因为“生物学上最关心的问题之一，就是某个性状能不能遗传给下一代”。然而，如何证明这些携带MeCP2基因的猴子患有自闭症呢？在猴子身上的这类行为学研究，“七八十年代的一些老先生做完后几乎就没有什么下文了……”

可否去看看猴子？“比较麻烦，看自闭症猴子需要先做TB（肺结核）测试……”这些刚出生的携带人类自闭症基因的转基因猴子，如今生活在位于苏州西山的非人灵长类研究平台，“对饲养空间的要求比较高”，在那里使用拍摄设备因为需要严格的无菌消毒操作而一般不被允许。从猴群中“邀请”猴子去进行行为学实验，需要先把目标猴引入转移笼，再将猴子从转移笼引入实验场地，因为不能强迫，引目标猴入转移笼的过程往往耗时漫长，有时比实验时间还长。不过，最难的还是实验的设计与分析，那些，都是“参考已有的行为学范式，慢慢修改设计而成”，比如：用轨迹记录自闭症猴子转圈，用音频软件分析猴子的尖叫……播放着加快速数倍的猴子行为视频，李霄介绍着他们的猴子实验，这位博士是猴子行为学实验的主力，常年待在苏州猴子饲养基地里面。

潜伏在猴房数年，几位年轻的科学家发现，携带自闭症基因的猴子们会在笼子里的同一条轨迹上无目的地转圈，而普通猴子不会，这种行为就如同人类自闭症孩子中自发的重复性刻板行为。连续数周的观察显示，携带自闭症基因的猴子与其他猴子的“并坐”、交流较少，当然，为了证明这个结论，几位博士得画个猴子交友的复杂矩阵。他们还用柱状图揭示了，在认知能力测试时，携带MeCP2基因的猴子的执拗，“它常做出非常刻板的选择”。当人走近笼子时，猴子会尖叫，反映它们焦虑的情绪，而转基因猴的焦虑反应会比一般的猴子更频繁——对这种行为的考察源自1980年代一篇讲初生猕猴对环境影响反应的论文。据说，在仇子龙他们的论文发表后，那位作者还给他发来邮件，为那么久以前的文献对转基因猴的行为检测做出了贡献而感到高兴，也对该怎样定义猴子的焦虑反应进行了深层次的探讨。

关于自闭症猴子的文章寄给学术期刊，被拒两次，修改六轮，直到2014年，使用了精子体外育熟技术产生的携带自闭症基因的第二代猴子出生，断奶后表现出了明显的自闭症症状，文章才被接受，而这些只是第一步。目前，有的猴子移居到了上海实验室里的脑成像中心，进行一些脑成像方面的研究，以期从这些离人类最近的亲戚身上研究自闭症的成因和应对方法。

最初从事研究时，仇子龙身边并没有亲朋的孩子患上过自闭症，他只是个实验室里的分子生物学家。我问他，研究的动力何在？“首先是好奇心，其次是对社会大众的责任，期待我们的基础研究能对患有脑疾病的老百姓有真正的帮助。”回国后，他产生了一个念头，能否与医学机构合作来研究这种病？如今，他与复旦大学儿科医院和上海市精神卫生中心建立了密切的合作，会要求每个实验室的学生都去主动参加一些与自闭症儿童沟通的活动，亲眼看看自闭症的孩子究竟是怎么样的。

那天的音乐会上，孩子们的5人乐队第八个上场，吹圆号的君君鞠躬时略有生硬，演奏起来却格外认真。演出闭幕，仇子龙解释，引导得当的话，自闭症的孩子做事的专注、规范，甚至超过了我们这些正常人。目前，他考虑的一些重要问题包括：在人类自闭症患儿中，他所研究的那个MeCP2基因的致病比例尚未知，而中国的自闭症患儿中，起关键作用的基因是哪些，同样未知。猴子与老鼠之外，他的实验室正在参与的计划，包括绘制中国人的自闭症基因图谱，期望着将来的某一天可以依据基因型来预防、确诊和个性化施治。