国产恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者的疗效及经济学价值研究

康海燕，王　艳，耿惠杰，贾彦生，李　健，王晓静，叶立红，赵子龙

(河北省石家庄市第五医院，河北 石家庄 050021)



国产恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者的疗效及经济学价值研究

康海燕，王艳，耿惠杰，贾彦生，李健，王晓静，叶立红，赵子龙

(河北省石家庄市第五医院，河北 石家庄 050021)

[摘要]目的观察国产恩替卡韦与进口恩替卡韦对代偿期乙肝肝硬化患者血清甲胎蛋白(AFP)、碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量的影响，并进行成本评价。方法将110例代偿期慢性乙型肝炎肝硬化患者随机分成2组，治疗组给予国产恩替卡韦口服，对照组给予进口恩替卡韦口服，观察治疗12，24，48周时HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1变化情况。结果2组治疗12，24，48周时HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1水平逐渐下降(P均<0.05)；2组间各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论国产及进口恩替卡韦在代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗中，抗病毒、抗纤维化疗效确切，无明显不良反应，且两者疗效相当，国产恩替卡韦价格优于进口恩替卡韦，具有更高的经济学价值。

[关键词]乙型肝炎肝硬化；恩替卡韦；乙型肝炎表面抗原定量；甲胎蛋白；碱性成纤维细胞生长因子；转化生长因子β1

乙肝病毒为我国慢性肝炎最主要的致病因素，慢性乙型肝炎反复发作，部分患者可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌等严重后果。乙肝肝硬化失代偿期会出现肝性脑病、腹水、消化道出血、肝肾综合征等多种并发症，严重威胁人类健康，5年生存率仅14%[1]，因此，为延缓慢性乙型肝炎病情进展，预防出现失代偿期肝硬化、肝癌等情况，必须对慢乙肝患者进行抗病毒、抗纤维化治疗。乙型肝炎肝硬化患者抗病毒药物主要为核苷类似物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等药物，其主要是通过抑制乙肝病毒逆转录酶的活性来发挥作用。恩替卡韦在核苷类似物中具有高效、低耐药等特点，能有效地抑制HBV-DNA聚合酶，迅速并长期抑制HBV-DNA复制，发挥重要的抗病毒、抗纤维化作用，减少代偿期肝硬化患者向失代偿期及肝癌发展。其作用机制主要通过代替三磷酸脱氧尿苷嘌呤核苷，结合于乙肝病毒逆转录酶的活性点位，来有效抑制乙型肝炎病毒的复制[2]。本研究探讨了国产恩替卡韦及进口恩替卡韦在乙型肝炎肝硬化代偿期治疗中抗病毒、抗纤维化疗效及经济学价值，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选取2013年6月—2015年2月石家庄市第五医院收治代偿期慢性乙型肝炎肝硬化患者110例，诊断标准参考《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，排除失代偿期肝硬化及肝癌患者，排除酒精性、药物性、自身免疫等因素引起的代偿期肝硬化，均为初治患者，之前未进行任何抗病毒治疗。所有患者均签署知情同意书。以随机数字表法分成2组：治疗组55例，男30例，女25例，年龄(49.5±12.8) 岁，体质量(65.32±10.76)kg；对照组55例，男27例，女28例，年龄(48.2±11.6)岁，体质量(66.34±10.83)kg。2组性别、年龄、体质量比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法治疗组给予国产恩替卡韦(正大天晴药业集团股份有限公司)0.5 mg口服，每天1次；对照组给予进口恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司)0.5 mg口服，每天1次。所有患者治疗至48周后评估治疗效果。

1.3检测指标治疗前均行血尿便常规、肝功能、肾功能、心肌酶、自身抗体、甲胎蛋白(AFP)、碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)、转化生长因子(TGF-β1)、HBV DNA、HBsAg定量等检测。治疗至第12周、24周、48周再次检测肝肾功能、心肌酶、AFP、BFGF、TGF-β1、HBV-DNA、HBsAg定量等。

1.4主要试剂肝功能、肾功能、心肌酶由日本Olympus2700全自动生化分析仪检测。HBsAg定量检测试剂盒由美国罗氏公司提供，并采用Elescys Ⅱ检测系统检测。血清HBV DNA定量检测试剂盒由中山大学达安基因公司提供，采用实时荧光定量PCR法检测，下限为1.0×103copies/mL。血清BFGF及TGF-β1试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，采用ELISA法检测。AFP试剂盒由北京源德生物工程有限公司提供，采用化学发光法检测。

2结果

2.12组治疗前后不同时间血清HBsAg定量比较2组血清HBsAg定量均随治疗时间的延长而逐渐降低，各治疗节点间比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前及治疗后不同时间血清HBsAg定量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.22组治疗前后不同时间血清AFP水平比较2组血清AFP水平随治疗时间延长逐渐降低，各治疗节点间比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前后不同时间血清AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1　2组治疗前后不同时间血清HBsAg定量比较

2.32组治疗前后不同时间血清BFGF水平比较2组血清BFGF水平随治疗时间延长逐渐降低，各治疗节点间比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前后不同时间血清BFGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2　2组治疗前后不同时间血清AFP水平比较

2.42组治疗前后不同时间血清TGF-β1水平比较2组血清TGF-β1水平随治疗时间延长逐渐降低，各治疗节点间比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组治疗前及治疗后不同时间血清TGF-β1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3　2组治疗前后不同时间血清BFGF水平比较

2.5治疗费用在价格方面，国产恩替卡韦48周的费用为8 112元，进口恩替卡韦48周的费用为12 000元。

2.6不良反应2组在治疗过程中有5例出现腹胀，均给予休息及药物对症治疗后好转，未发生严重不良反应。

3讨论

我国慢性乙型肝炎患者约有3 000万人，病情反复，易发展成肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌、肝衰竭等严重情况，危及生命。肝纤维化是各种原因所引起的慢性肝病共同的病理性特征，其发生机制是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝星状细胞(HSC)激活转化为肌成纤维细胞，导致肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(ECM)的增生与降解失去平衡，致使ECM在肝脏内过度沉积而引起的纤维增生性疾病[4]。肝纤维化持续发展最终可导致肝硬化，肝硬化是肝纤维化基础上的弥漫性肝损害，肝病理组织学有肝小叶结构破坏和假小叶形成，病情进展，可能出现腹水、消化道出血、肝性脑病、肝衰竭等终末期肝病的并发症，严重威胁患者生命健康[5]。

表4　2组治疗前后不同时间血清TGF-β1水平比较

HBsAg是乙型肝炎病毒(HBV)的外膜蛋白，是慢性乙肝感染的经典标志物，血清中出现HBsAg且常伴有HBV存在，并有研究表明血清HBsAg效价与cccDNA和肝内HBV-DNA水平显著相关，可反映肝内病毒 cccDNA 水平，因此可作为HBV感染的标志[6-7]。AFP是一种糖蛋白，主要来源于卵黄囊与胚胎肝，在成人体内含量极低，在妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及肝细胞性肝癌中的含量明显升高，在慢性活动型肝炎、肝硬化及其他肠胃管肿瘤等患者中亦可出现不同程度的升高。慢性肝炎患者可随病情好转AFP含量下降或正常，肝硬化可呈下降或持续低水平，肝癌则逐渐上升。AFP自20世纪70年代开始，就作为一项特异性肿瘤标志物用于肝癌的诊断，并在预测肝癌发生、复发、转移中发挥了重要作用。它通过AFP受体作用于细胞，促进细胞从G期进入S期，从而大大地增加了DNA的合成，同时还能抑制细胞凋亡，对肿瘤细胞的增殖起着积极作用。BFGF主要由肝窦内皮细胞、血管内皮和肝细胞等分泌，BFGF通过促进ECM的产生进而促进肝纤维化的形成。TGF-β1在肝纤维化早期主要由HSC等合成产生，到肝纤维化晚期时，肝细胞亦成为合成TGF-β1的来源，HSC的激活是肝纤维化发生的中心环节，而TGF-β1可使HSC活化、增殖，同时促进ECM大量合成，从而推动肝纤维化不断进展。

恩替卡韦是脱氧鸟嘌呤的类似物，具有强效、快速抑制病毒复制以及耐药率低的特点，经其治疗的患者获得了最长的期望寿命，目前多个指南均推荐其为一线用药[8-9]，其能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，进而与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，通过抑制HBV多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成及HBV DNA正链的合成三个环节来发挥阻断HBV复制的作用，恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γ DNA多聚酶抑制作用较弱。本研究结果显示，2组治疗12，24，48周时HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1水平逐渐下降，而2组间各指标比较差异无统计学意义。

综上所述，恩替卡韦在代偿期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒、抗纤维化治疗中，疗效确定，可有效抑制患者病毒复制，减少肝细胞损伤及肝细胞炎症的发生，抑制肝脏纤维组织增生，遏制肝硬化的进展，同时降低血清AFP含量，使肝硬化患者病情缓解，减少发生肝细胞癌的概率。国产恩替卡韦在目前我国国民经济水平偏低的情况下，具有价格低廉、疗效确切的优势，能节约治疗成本，具有更高的经济学价值。但此研究样本量偏小，治疗时间尚短，需进一步增加样本量、延长治疗观察时间，进而探讨国产和进口恩替卡韦长期的抗病毒、抗纤维化疗效分析，以指导临床的个体化治疗。

[参考文献]

[1]卢婉玲,詹芸,陈月崧,等. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿[J]. 当代医学,2013,19(9):1-3

[2]寇玉坤. 恩替卡韦治疗乙型肝炎后肝硬化失代偿期42例近期疗效观察[J]. 中国临床实用医学，2010，4(3)：178-180

[3]中华医学会肝病学分会. 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 中华临床感染病杂志，2011，4(1)：1-13

[4]Su X，Wang Y，Zhou G，et al. Probucol attenuates ethanol-induced liver fibrosis in rats by inhibiting oxidative stress，extracellular matrix protein accumulation and cytokine production[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2014，41(1)：73-80

[5]杨沈秋，孙忠人，刘定，等. 核因子-κB 与肝纤维化中医药治疗研究进展[J]. 现代中西医结合杂志，2015,24(28)：3184-3187

[6]周彦峰. 阿德福韦酯对慢性乙肝患者血清HBV DNA及HBsAg的影响[J]. 中国热带医学，2013，13(7)：897-898

[7]吴晓瑛，喻剑华，施军平，等. 慢性乙型肝炎患者血清HBsAg水平与HBeAg、HBV-DNA载量的关系[J]. 中国医刊，2011，46(6)：47-49

[8]European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol，2012，57(1)：167-185

[9]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2012 update[J]. Hepatol Int，2012，6(3)：531-561

[收稿日期]2015-11-30

[中图分类号]R657.31

[文献标识码]B

[文章编号]1008-8849(2016)12-1333-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.029

[通信作者]王艳，E-mail：1045139555@qq.com