早期序贯RFA结合TACE治疗合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者临床观察

陈彬　李德周

[摘要] 目的 探讨早期序贯RFA结合TACE治疗合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的效果。 方法 选取我院2010年1月～2014年1月在我院就诊，符合本研究纳入标准的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者80例为研究对象，随机分为对照组和观察组，所有患者在保肝止痛的基础上给予TACE治疗，对照组患者治疗后10 d内完成RFA治疗，观察组患者在行TACE治疗后1个月内完成序贯RFA治疗。检测CD3+、CD4+和CD8+表达情况，在术前和术后6个月进行疗效判定，记录两组患者的血常规、肝功、肾功、凝血功能和不适症状的发生情况。 结果 观察组患者的AFP水平显著降低，且明显低于同期的对照组，但ECOG评分和Child-Pugh分级（A/B）差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者的CD3+CD4+ T和CD4+/CD8+ T比例均升高，CD3+CD8+ T比例均下降，但观察组的改善情况明显优于同期的对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者发生恶心呕吐、发烧，心肌酶升高，转氨酶升高和TBil升高的比例差异无统计学意义（P>0.05），经过相应治疗后，不适症状在2周内消失。观察组临床有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。 结论 采用早期序贯RFA结合TACE是一种针对合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治疗措施，可以提高患者肿瘤控制率，延长患者的生存期，值得临床推广。

[关键词] 早期序贯；射频消融术；肝动脉化疗栓塞术；伴乙型肝炎肝硬化的大肝癌

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）16-0088-04

[Abstract] Objective To explore the effect of early sequential RFA combined with TACE in the treatment of patients with cirrhosis of liver cirrhosis. Methods Selected 80 patients with hepatitis B cirrhosis large liver cancer from January 2010 to January 2014 in our hospital， this study included in the standard combination as the research objects， they were randomly divided into control group and observation group. All patients treated with TACE treatment on the basis of protecting liver pain， within 10 days after the treatment of patients in the control group completed RFA therapy， the observation group patients undergone transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of 1 month after complete RFA. The CD3+， CD4+ and CD8+ expression in preoperative were detected and postoperative 6 months after treatment to determine efficacy， occurrence of two groups of patients with routine blood test， liver function and renal function， blood coagulation function and symptoms were recorded. Results The level of AFP in the observation group was significantly lower than that of the control group， but there was no difference between ECOG and Child-Pugh（A/B）， and it was not statistically significant（P>0.05）. The rate of CD3+CD4+T and CD4+/CD8+T of the two groups were increased， the proportion of CD3+CD8+T was decreased， but the change of the observation group was significantly higher than that of the control group at the same time， the difference was statistically significant（P<0.05）. The two groups of patients with nausea and vomiting， fever， myocardial enzymes and TBil increased the proportion of patients with no difference（P>0.05）， after the appropriate treatment， symptoms of discomfort disappeared in 2 weeks. The clinical efficiency of the observation group was significantly higher than that of the control group， the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion RFA combined with TACE is an effective method for the treatment of large hepatocellular carcinoma with cirrhosis. It can improve the tumor control rate and prolong the survival time of patients. It is worthy of clinical promotion.

[Key words] Early sequential； Radio frequency ablation； Hepatic arterial chemoembolization； Large liver cancer with hepatitis B cirrhosis

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）的发病率高，恶化速度快，进展迅速，据相关资料显示，2008年全球新增的肝癌患者达到75万，而死亡率高达93.33%，已严重威胁到人类的生命安全[1]。在我国，超过80%的PLC患者存在肝硬化现象，而约60%的肝硬化患者伴有乙型肝炎，导致75%～80%的患者不能进行手术切除而失去最佳治疗方案。因此非手术方法受到临床的广泛关注，常规的放化疗对肝癌细胞的损伤率极低，且会导致严重的并发症，降低患者的生存质量[2，3]。射频消融术（radio frequeney ablation，RFA）通过区域、节段性治疗的方式抵抗肿瘤扩散，在小肝癌的治疗上可达到与手术切除相同的根治效果[4]。而肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoemboization，TACE）已成熟应用于各期肝癌的治疗，具有疗效好，创伤小，并发症少的优势，但其远期效果不佳[5]。因此，本研究旨在研究早期序贯RFA结合TACE治疗合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月～2014年1月在我院就诊，符合本研究纳入标准的合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌80例患者为研究对象，随机分为对照组和观察组，各40例。所有患者均对本研究知情并自愿参与，对照组年龄（58.62±12.78）岁，男23例，女17例，观察组年龄（62.46±13.51）岁，男27例，女13例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断、纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准 所有患者诊治均依据中华人民共和国卫生部制定的《原发性肝癌诊疗规范》[6]。

1.2.2 纳入标准 ①合并乙型肝炎肝硬化；②存在5～10 cm之间的大肝癌结节；③不适合进行手术治疗；④清楚治疗方案，并签字确认；

1.2.3 排除标准 ①伴有严重的基础性疾病；②存在消化道出血症状；③进行过手术切除及近期放化疗；④不能定期进行随访和复查；⑤存在RFA和TACE禁忌证；

1.3 治疗方法

所有患者在进行保肝止痛的基础上给予治疗，对照组患者给予TACE治疗，观察组患者给予TACE治疗后，在10 d内完成RFA治疗。

1.3.1 仪器设备 GE公司Innova血管数字减影机；GE公司大口径CT定位机；南京亿高公司ECO-100型多功能微波治疗仪；

1.3.2 TACE治疗 采用Seldinger技术进行肝动脉选择性造影，以判断肿瘤的部位和性质，供血动脉的情况。经动脉DSA检测后选择插管，向肿瘤的功血动脉注入化疗药物、超化碘油和明胶颗粒进行栓塞化疗。

1.3.3 RFA治疗 在Simens Emotion 16CT机指引下，通过经皮途径，确定病灶部位特点，利用PITA1500型射频治疗仪进行RFA治疗，若病灶部位多则需对未消融的部位进行再次RFA治疗。

1.4 检测指标

采用特异性抗体标记的FISH技术检测两组患者的T细胞亚群变化，取50 μL抗凝血加入抗体（CD3+、CD4+、CD8+，美国BD公司产品）混匀之后常温避光反应15 min，加入RIPA细胞裂解液（碧云天公司产品）1.5 mL，混匀室温避光反应15 min，1500 rpm离心5 min，弃去上清液，加1.5 mL PBS，再次混合均匀离心，弃去上清液，进行流式分析。

采用ELISA法测量甲胎蛋白（AFP）水平，ELISA法试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供，操作过程严格按照试剂盒说明进行。

在术前和术后6个月利用超声、CT等手段检测肿瘤的缩小、坏死和和血流供应情况，并参照《肝癌综合性介入治疗规范》[7]进行疗效判定，主要疗效指标包括：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）。其中完全缓解（CR）：病灶完全消失，持续时间>4周；部分缓解（PR）：肿瘤最大直径减小>50%，持续时间>4周；病情稳定（SD）：4周后病情无显著变化；病情进展（PD）：肿瘤直径增大>25%，或出现新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%，分别记录两组患者的血常规、肝功、肾功、凝血功能和不适症状的发生情况。

1.5 评价指标[8，9]

1.5.1 ECOG评分标准 ECOG评分标准0～5分，其中0分表示活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。1分表示能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。2分表示能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。3分表示生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。4分表示卧床不起，生活不能自理。5分表示死亡。

1.5.2 Child-Pugh分级 A级：5～6分，手术危险度小，预后最好，1～2年存活率100%～85%；B级：7～9分，手术危险度中等，1～2年存活率80%～60%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0版统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以%表示，采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的AFP水平、ECOG评分和Child-Pugh分级比较

治疗前，两组患者在AFP水平、ECOG评分和Child-Pugh分级方面差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者的AFP水平显著降低，且明显低于同期的对照组，但ECOG评分和Child-Pugh分级（A/B）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 两组患者的T淋巴细胞亚群的变化情况比较

治疗前，两组患者的CD3+CD4+T、CD3+CD8+T、CD4+T/CD8+T水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后2周，两组患者的CD3+CD4+T和CD4+T/CD8+T比例均升高，CD3+/CD8+T比例均下降，且观察组的变化水平明显大于同期的对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组临床疗效比较

观察组临床总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 两组患者的不良反应情况比较

治疗后，两组患者发生恶心呕吐、低烧、心肌酶升高、转氨酶升高和TBil升高的比例差异均无统计学意义（P>0.05），经过相应治疗后，不适症状在2周左右消失。见表5。

3 讨论

随着人类预期寿命的延长，老龄化程度的加速，癌症的治疗已成为医疗卫生体系面临的突出问题，而由此产生的诊治和护理消耗给家庭带来巨大的经济负担。原发肝癌患者具有生存期短、疗效欠佳和存活率低的特点。虽然治疗方法层出不穷，但肝癌仍属于死亡率较高的恶性肿瘤，其在早期即可侵染门静脉，发生肝内转移，即使进行手术切除，其复发率仍高达80%[9]。而对于合并乙型肝炎肝硬化的患者，其残余肝内发生原发肿瘤的机率更高。在临床中，当很多肝癌患者在被诊断为肝癌时，就已失去手术机会；也有患者全身情况不耐受肝癌切除手术；运用射频消融术（RFA）治疗，为不能手术治疗肝癌患者提供新的治疗机会。CT引导下射频消融术治疗中，针对肝癌患者，由于其生物组织的细胞内外液体中，含有大量带电钠离子、钾离子以及氯离子，在交变电场作用下带电粒子将会产生振动，产生热量，使癌组织细胞产生热凝固性变性、坏死，杀灭肿瘤[10，11]。RFA治疗肝癌对患者全身影响小，同时可降低并发症，提升其机体免疫力，临床治疗安全性高。CT引导下，可以精确定位肝癌病症，同时行射频消融术治疗，可以取得近似手术切除的效果，不仅临床治疗创伤小，患者恢复快，也较容易为患者接受。

目前，对于伴有乙型肝炎肝硬化的肝癌患者其最佳的治疗方式即是介入疗法[12]。RFA是在CT引导下，选择性的作用于肝脏病变部位，利用高温将该处脱水和凝固，使其形成液化灶。对于<3～5 cm的肝癌单次RFA后病灶部位的坏死率在80%～90%，>5 cm组织坏死率在48%左右，尤其对于伴有乙型肝炎肝硬化的患者，其肝脏显微组织增多，癌组织周围被致密的，导电差的纤维组织包裹，散发能力减弱，可以产生烤箱效应，增加细胞的坏死率[13-15]。本研究结果显示，观察组患者出现恶心呕吐、低烧、转氨酶升高和TBil升高不良反应症状的比例低于对照组，但是两组比较并无显著性差异（P>0.05）。而TACE已成为公认的有效治疗方法，并成为进行二期手术患者的有效辅助手段。相关研究表明，TACE术后正常肝脏的功血减少34%，而肝癌组织的血供降低92%～95%。由于不同治疗方法均存在各自的优缺点，联合治疗可以弥补相互的不足，达到加和的作用效果，但对于在什么时间联合才会达到理想效果已成为临床研究的热点问题[16]。

近几年，TACE介入治疗联合射频消融治疗逐渐广泛应用于肝癌的临床治疗中，该治疗方法能够使药物直接进入患者肝癌病灶区域，使瘤体的药物浓度在较长的时间内比其他部位的药物浓度高出十几倍，从而提高治疗效果，减少化疗药物的使用，同时降低化疗药物的毒副作用，从而起到较好的治疗效果。肝癌主要通过人体支气管动脉汲取营养物质，所以在临床治疗的过程中，如果能够把患者的病灶血管阻断，能够切断患者肝癌氧气、营养等物质的供给，以便能够达到抑制肿瘤细胞的作用[17，18]。TACE加AFP治疗就是通过这种作用机理对肝癌细胞进行阻断，从而起到较好的缩小瘤体作用，进而阻断动脉瘤体的形成，这种治疗方式能够避免肝癌治疗中热消融过程中出现的血流动力学对患者产生的热量损失的影响，提高治疗效果[19]。

本组结果显示治疗后患者的肿瘤明显减少，提示这种治疗方法能够破坏肿瘤供血管，从而起到控制肿瘤细胞扩散、转移的目的；本研究结果表明，观察组患者的AFP水平显著降低，且明显低于同期的对照组，但ECOG评分和Child-Pugh分级（A/B）差异无统计学意义（P>0.05）。治疗2周后，两组患者的CD3+CD4+T和CD4+/CD8+T比例均升高，CD3+CD8+T比例下降，观察组的改变水平明显大于同期的对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。

进行射频微波治疗后会刺激机体的免疫应答，促进病灶部位免疫细胞增殖，免疫反应增强。而TACE治疗后血液循环速度变慢，短时间内T淋巴细胞亚群的比例不会发生显著的改变[20]。两组患者表现出的不良反应经过相应治疗后，不适症状均在2周左右消失或缓解。但观察组临床总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，采用早期序贯RFA结合TACE是一种针对合并乙型肝炎肝硬化的大肝癌的有效治疗措施，可以提高患者肿瘤控制率，改善患者的免疫抑制状态，值得临床推广。

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（收稿日期：2016-02-25）