干扰素的抗纤维化作用在眼部应用的研究进展

刘金玲 刘欢 张晓融

摘 要：纤维修复可有助于恢复组织的正常结构，但又可导致瘢痕的形成。抗纤维化的药物有很多种，其中干扰素（IFN） 是一种生物制剂，在临床上能够很好地治疗纤维瘢痕性疾病。本文主要回顾干扰素的生物学特性和抗纤维化机制，分析常用抗纤维化药物的作用效果及不良反应，总结干扰素在眼部的抗纤维化作用，探讨了干扰素应用的新进展。

关键词：干扰素；抗纤维化；眼部

The research progress of interferon in ocular anti fibrosis effect

Liu Jin-ling， Liu Huan，Zhang Xiao-rong

Department of Ophthalmology， Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051，China

Abstract： Fiber repair can help to restore the normal structure of organization， but can lead to the formation of scar. There are several kinds of anti fibrosis drug.Interferon （IFN） is a kind of biological agents，and it is well to treat fibrous scar disease in the clinical. Here is to review the biological characteristics and anti fibrosis mechanisms of interferon， analyze the effects and adverse reactions of anti fibrosis drug， summarize the anti fibrosis effects of interferon in ocular， and introduce the application progress of interferon.

Key words： Interferon； Anti fibrosis； Ocular

纤维修复可有助于恢复组织的正常结构，但又可导致瘢痕的形成。抗纤维化的药物有很多种，临床上主要有糖皮质激素和抗代谢药物和干扰素，但糖皮质激素和抗代谢药物有较多副作用。干扰素（IFN） 是一种生物制剂，国外学者报道干扰素的抗纤维化机制主要是通过抑制纤维细胞分化、增殖、胶原合成及激活胶原酶的活性从而起到拮抗作用[1]。在临床上能够很好地治疗纤维瘢痕性疾病如全身硬化、肝纤维化、肺纤维化和皮肤瘢痕疙瘩。在眼科方面主要应用于：抑制体外培养的人翼状胬肉的纤维细胞增殖[2]、青光眼术后滤过泡纤维化[3]、准分子激光屈光性角膜切削术（PRK）术后Haze形成、晶状体上皮增殖[4]等。

1 干扰素的生物学特性：

干扰素是一类具有多种生物活性的糖蛋白和较早发现的细胞因子之一。目前所知的人干扰素有三种：α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素，还有一种基因工程干扰素叫重组干扰素（rIFN）。β-干扰素及γ-干扰素只有一个型别，而α-干扰素却有很多的型别，不同的亚型在不同的细胞培养上会表现出不同的抗病毒的活性，不同的亚型具有不同的生物学活性，在临床上不能来互相替代。

干扰素（IFN） 是一种免疫应答过程之中自然形成的多肽，干扰素有抗病毒、抑制细胞的分泌、免疫调节、抑制抗酸代谢、抗肿瘤、抗纤维化等一系列的生物活性。抗纤维化作用主要体现在临床上能够很好地治疗纤维瘢痕性疾病如全身硬化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤瘢痕疙瘩。

2 干扰素抗纤维化的机制：

成纤维细胞是体内伤口的愈合和瘢痕的增殖的主要的细胞，其粘附移动能力和分裂增殖能力是参与损伤修复的两个主要关键环节。其中任何的环节受到抑制均可影响组织纤维化的形成。干扰素抗纤维化的机制大致如下：

2.1 抑制成纤维细胞的增殖：

2.1.1干扰素可以作用于细胞周期的G0期，降低mRNA的水平。肿瘤坏死因子α有促进晶状体上皮细胞增殖的作用，体外实验表明γ干扰素可抑制这一作用，可能与γ干扰素作用于肿瘤坏死因子α的G0期有关[5]

2.2 抑制胶原合成

纤维连接蛋白可作为一种粘附分子从而与细胞表面的受体结合，导致细胞骨架收缩，细胞而产生移动，因此抑制了细胞的粘附移动能力亦可来达到抑制瘢痕形成的效果。有实验称，在干扰素α-2b培养液中加入体外培养的牛结膜下成纤维细胞，成纤维细胞的形态发生改变从而移动生长能力受到限制[6]。

2.3 促进胶原降解

干扰素α及γ能够增加细胞外的基质胶原酶的合成[7，8]。干扰素α-2b能激活胶原酶，并减少组织金属蛋白酶抑制因子1（T1MP1）的总含量，从而增加了胶原酶的活性[9]。巨噬细胞能促进胶原的分解，而干扰素γ能够影响巨噬细胞在创面上的聚集[10]。

2.4 抑制α-平滑肌肌动蛋白（α- SMA） 的合成

在伤口愈合之后肌成纤维细胞便会逐渐凋亡消失。干扰素γ能够抑制体外的平滑肌细胞和体内的成纤维细胞中α-平滑肌肌动蛋白的合成过程中的转录和转录后的水平[11]，从而抑制了成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。

3 干扰素在眼部的应用：

3.1 抑制准分子激光角膜切削术后Haze形成

准分子激光角膜切削术（photorefractive keratectomy，PRK）术后现常规使用激素以来减少Haze的形成，但长期应用有较多毒副作用[12]。有动物实验来证明PRK术后滴用1×105 IU/ml的干扰素α-2b及0.1%的地塞米松及生理盐水后2个月来做对照，发现用干扰素组及用激素组Haze的发生及病理的改变相近且比盐水组明显减轻，但干扰素组的眼压无变化但激素组的眼压会明显升高[13]。体外培养表明，干扰素γ可抑制角膜细胞的增殖，并随着时间的延长和浓度的增加，抑制作用随之加强[14]。

3.2 抑制角膜瘢痕

体外培养证实，γ-干扰素可对角膜基质中I、III型胶原起抑制作用，随用药时间的延长及用药剂量的增加而作用增强，从而为减轻角膜创伤后混浊的用药提供实验基础[15]。

3.3 抑制角膜新生血管

干扰素能通过抑制血管内皮细胞的增殖作用来治疗角膜新生血管。动物实验表明，结膜下注射α-IFN可起到抑制新生血管的作用[16]。

3.4 抑制翼状胬肉术后复发

有研究表明，翼状胬肉发病原因之一可能是人乳头瘤状病毒及单纯疱疹病毒感染[17]，而干扰素可通过抗病毒作用而达到抑制翼状胬肉增生的目的。研究表明：翼状胬肉的主要病理组织成份是大量增生的成纤维细胞[18]及新生血管。有实验表明，初发及复发翼状胬肉中增生的成纤维细胞的形态无明显区别，将不同浓度104u/ml-105u/ml的重组人干扰素α-1b滴眼液应用于体外培养的成纤维细胞具有明显的抑制作用[19]。

3.5 抑制青光眼滤过术后滤过泡过度纤维化

青光眼滤过性术后手术失败最主要原因是滤过道的成纤维细胞过度的增殖，致使瘢痕的形成[20]。国内外文献相继有报道在应用丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶及高三尖杉酯碱等抗瘢痕的药物于青光眼的滤过术中从而以减少滤过道的瘢痕形成，都能有效的降低眼压， 但患者刺激症状重， 并发症相对较多[21]，如结膜瓣渗漏、角膜内皮损伤、低眼压等并发症。

γ-干扰素能够调节成纤维细胞的功能， 抑制滤过道的瘢痕生长， 有效提高手术成功的几率。与丝裂霉素及5-氟尿嘧啶及高三尖杉酯碱等抗瘢痕的药物相比较， γ-干扰素不仅能有效的降低眼内压，而且作用相对更缓和、更持久[22]，对眼的刺激更小，局部用药至今未见毒、副性反应的报道， 可能与结膜下注射的药物集中在眼前节而不易进人的血液循环有关[23]，优于其它的抗增殖药物。动物实验表明，在兔眼行巩膜咬切术后，结膜下注射干扰素α-2b总量达1.5×106IU-6×106IU，角膜无明显副作用。前房内注入干扰素α-2b 1×106IU，角膜亦无明显副作用发生[24]。在田杰报道，64例病人80只眼在行小梁切除术后实验组结膜下注射γ-干扰素500×103IU，术后2年未用降眼压药物而眼压控制良好比率为92.5%，未用药对照组为80%，而未出现角膜水肿、角膜内皮损伤、前房出血、低眼压等并发症[25]。

3.6 抑制晶状体—后发性白内障

在白内障术后，由于手术的刺激而引起大量的炎性细胞，如巨噬细胞[26，27]和单核细胞释放大量生长因子TNF-α和IL-1[28]进入了房水，破坏了血-房水的屏障，从而导致和加重了术后的眼内炎症反应。而干扰素-γ是具有抗增殖和减少胶原合成的作用。γ-IFN可能通过降低了I型和IV型前胶原的mRNA表达的水平来抑制晶状体的上皮细胞的增殖和胶原合成，并通过延缓细胞的DNA合成和有丝分裂来达到抑制小牛血清和TNF-α刺激的生长因子来表达基因的表达[29]来达到抑胞的增殖和抗纤维化的主要作用，可防止后发性白内障。有动物实验表明，于晶状体术后囊袋内注射小剂量12.5万IU给药，安全可行，但这些研究尚都处于动物的实验阶段，有望能用于临床[30]。

3.7 抑制玻璃体——增殖性玻璃体视网膜病变

有实验表明，玻璃体腔注射103u/ml不能起到防治增殖性玻璃体视网膜病变的作用，注射104u/ml可起到有效防治作用，注射量大于105u/ml则会引起眼内炎症等毒性反应[31]。也有报道眼内大剂量（106IU/次）注射，也无明显副作用[32]。

3.8 治疗脉络膜新生血管

脉络膜新生血管主要出现于中心性渗出性脉络膜视网膜病变、老年黄斑变性、外伤后脉络膜损伤，生长迅速，如出现于黄斑区会严重不可逆性影响视力，激光治疗效果欠佳，在国外干扰素治疗脉络膜新生血管已应用于临床[33，34]。

3.9 治疗脉络膜新生血管

虹膜血管丰富，但在病理条件下如长期高眼压刺激、眼底出血等会生成新生血管，一旦出现，会引起严重的并发症，如继发青光眼、前房积血、视力严重下降直至眼球萎缩等。动物实验表明，干扰素可抑制虹膜新生血管[35]。

3.10 治疗视网膜新生血管

视网膜新生血管可由多种病因引起，如糖尿病性视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、青光眼等，是一种严重影响视力的并发症。体外培养表明：干扰素α及干扰素γ对视网膜新生血管有抑制作用[36]。

4 干扰素的副作用

在临床上，一些抗代谢的药物和糖皮质激素也都有抑制细胞增殖及抗纤维化的作用，但是抗代谢药物易引起角膜的上皮缺损，而且易破坏血-房水得屏障，导致房水的蛋白浓度的升高[37]，有严重的毒、副作用，引起较多的并发症，限制了其在临床的应用。有人统计，应用干扰素治疗肝炎、肝硬化，出现流感样症状占37.93%，眼部及耳部出现神经系统异常占20.22%，包括：视网膜出血、渗出及神经纤维层缺损等[38]。干扰素通过全身应用以来达到眼内的有效浓度可引起一系列的毒、副作用，眼部则会引起视网膜出血[39，40，41]，且症状与干扰素剂量呈着正相关[42]。而眼内局部用药可降低药物的血药浓度，从而避免了上述的毒副作用。

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