儿童伯基特白血病26例临床研究

段彦龙　金　玲　杨　菁　黄　爽　张　梦　赖　瑞　周春菊　张永红

(首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心　儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室儿科学国家重点学科,北京 100045)



儿童伯基特白血病26例临床研究

段彦龙金玲杨菁黄爽张梦赖瑞周春菊张永红*

(首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室儿科学国家重点学科,北京 100045)

【摘要】目的 认识儿童伯基特白血病的临床特点，总结改良LMB89方案治疗伯基特白血病的疗效，探讨疾病相关严重合并症的防治。方法研究2010年1月至2015年4月于首都医科大学附属北京儿童医院初治的伯基特白血病患儿；治疗前全部行骨髓形态学(骨髓肿瘤细胞浸润>25%)、白血病免疫分型及骨髓活检病理及C-MYC基因检查确诊，全部采用高剂量、短疗程的改良LMB89方案的C组治疗。结果规范治疗伯基特白血病患儿26例，其中男24例，女2例；平均年龄7.8岁，临床表现中2例以急性白血病起病，无其他淋巴结等部位肿瘤浸润， 23例患儿伴有腹部瘤块；16例患儿合并颌面部包块；7例患儿有睾丸受累，6例患儿伴中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia， CNSL)；初诊时全部存在严重高乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase， LDH)血症，24例患儿存在高尿酸血症，18例患儿化学药物治疗(以下简称化疗)初期伴有严重肿瘤溶解综合征。所有患儿化疗期间都合并IV度骨髓抑制，其中20例联合利妥昔单抗治疗。患儿平均随访时间35个月，2年整体生存率(overall survival， OS)及无事件生存率(event free survival，EFS)均为76.9%。危险因素分析提示初诊时乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase， LDH)大于10倍以及治疗早期合并严重感染败血症为预后不良因素。2例死于早期严重骨髓抑制期并发败血症，4例患儿化疗7个月内早期进展或复发死亡。结论儿童时期伯基特白血病不同于普通急性淋巴细胞白血病，是成熟B细胞淋巴瘤的晚期状态，相对多见于学龄期，临床进展快、过程凶险，易合并肿瘤溶解综合征。高剂量、短疗程的改良LMB89化疗方案治疗效果显著，由于肿瘤特性及瘤负荷巨大导致的早期持续的严重骨髓抑制并发感染,以及治疗后期的早期复发是影响预后的主要因素。

【关键词】伯基特淋巴瘤；白血病；儿童；治疗；临床研究性

20世纪中期，Denis Burkitt医生在非洲发现并命名伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)，1976年急性白血病FAB(法、美、英)分型初步将伯基特淋巴瘤的白血病阶段归为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia， ALL)L3型；2001年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分类进一步认为伯基特淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病形态学的L3型均为成熟B细胞肿瘤，是同一疾病的两个阶段。虽然本病也属于ALL的一种，但其起源、临床过程及治疗方法均与其他类型的ALL不同。为了与其他类型ALL区分开来，目前普遍命名其为伯基特白血病或者成熟B细胞来源急性淋巴细胞白血病。目前关于儿童伯基特白血病的临床诊断及治疗结果国内罕有报告，本研究报告了首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心诊治的儿童伯基特白血病的临床特征及应用改良LMB89方案治疗的结果，以期加强对本病的进一步认识。

1研究对象与方法

1.1研究对象

研究2010年1月至2015年4月于首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心治疗的伯基特白血病患儿的临床资料；全部行骨髓(胸骨及髂后)形态学(骨髓肿瘤细胞浸润>25%)、白血病免疫分型及(髂后)骨髓活检病理及C-MYC基因检查确诊。

1.2治疗方案

全部患儿均采用首都医科大学附属北京儿童医院成熟B细胞淋巴瘤2003化学药物治疗(以下简称化疗)方案，即改良的LMB89方案(高危C组)治疗，具体化疗方案序贯顺序为：COP-COPADM1-COPADM2-CYVE1(含HDMTX)-CYVE2-M1-M2-M3-M4方案(具体剂量参见表1)。初始化疗同时予大剂量水化碱化(3 000 mL/m2以上)并口服别嘌醇片预防肿瘤溶解综合征。部分患儿化疗早期COP方案后合并严重肿瘤溶解综合征、IV度骨髓抑制伴感染或肝功能丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)>400 u者可重复COP方案化疗。20例联合利妥昔单抗(CD20抗体，美罗华)治疗，于第3、4疗程化疗前2 d及1 d(Day1及Day 0) 以及第5、6疗程化疗前1 d(Day 0)进行，每次375 mg/m2，共6剂。

1.3疗效判定与随访

1)疗效评估时间共3次：①预治疗(COP)后(第7天评估)；②第4疗程(CYVE1)后(中期评估)；③全部治疗结束后。

2)随访时间：停药后第1年每2个月1次，第2年每3个月1次，2年以后每4～6个月1次。

3)疗效评价标准：治疗敏感性评估判定为：预治疗第7天时瘤灶缩小25%以上为敏感。疗效标准具体为：①完全缓解：肿瘤完全消失；②部分缓解：指肿瘤缩小50%以上；③稳定：指肿瘤缩小不足50%或增大未超过25%；④进展：指肿瘤增大超过25%或出现新的病变。

4)评定方法：根据临床症状、体征，两个部位骨髓涂片检查结果以及影像学(X线、B超、CT、MRI、PET)肿瘤直径的测定结果。全部病例行全身浅表淋巴结影像学检查(B超)。肿瘤进展时间：达到缓解、部分缓解及稳定的患儿从治疗开始到证实病变再进展的时间。肿瘤直径>10 cm界定为巨大瘤灶。

1.4统计学方法

采用SPSS19.0软件。计数资料比较采用χ2检验，生存率分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比较采用Log rank检验，预后影响因素分析采用Cox比例风险回归模型(Cox回归模型)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床特点及实验室结果

1)一般情况：全部病例均于确诊后得到治疗，无失访病例。共26例患儿,其中男24例，女2例；年龄3岁5个月～13岁10个月，中位年龄7岁10个月，其中<5岁8例(31%)，5～10岁12例(46%)，>10岁6例(23%)。

2)临床特征及实验室检查：确诊前病程10 d～2个月。初诊时11例外周血常规提示白细胞增高(最高达110×109/L)，2例白细胞减少，16例贫血，10例血小板减少；26例患儿全部行骨髓白血病免疫分型，肿瘤细胞均表达成熟B细胞标记(除表达B细胞常见标记CD20、CD19、CyCD79a、CD10，还表达κ、λ、cyIgM)，全部患儿行骨髓病理、免疫组化及C-MYC基因学检查，25例患儿阳性可见大量 “星空现象”细胞浸润；其中1例患儿一侧髂后骨髓病理阴性而对侧阳性，1例髂骨骨髓病理及C-MYC基因阴性经胸骨骨髓细胞学及白血病免疫分型以及骨髓染色体提示t(8;14)(q24;q32)而确诊。初诊时24例(92%)患儿存在高尿酸血症，平均为(718±250)IU/L；全部存在严重高乳酸脱氢酶血症(lactate dehydrogenase, LDH)，且均大于2倍正常值(正常为295 IU/L以下)，24例大于4倍正常值，12例大于10倍正常值，范围在960～20 481 IU/L间，平均为(4 808±5 246)IU/L。

表1　改良LMB89方案

I.V.: intravenous injection; CNS:central nervous system.

肿瘤累及部位除骨髓外其余次序：23例(88%)患儿伴有腹部瘤块(消化道及肝、脾、胰腺、肾脏等受累)， 16例(62%)患儿初诊时合并颌面部包块；7例(27%)患儿有睾丸受累，6例(23%)患儿伴中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia， CNSL)；4例(15%)患儿有肺脏受累，2例患儿累及纵膈；另外还有2例患儿单纯以急性白血病起病，未发现其他部位肿瘤浸润。全部患儿中，初诊时9例 (35%) 患儿已经发展为巨大瘤块。

2.2治疗结果及预后

全部患儿得到治疗，无因经济原因中途放弃治疗病例。随访率100%，随访时间截至2015年12月，平均随访时间(35±19)个月。

1)总体疗效(生存曲线见图1)：预计3年无事件生存率(event free survival， EFS)及生存率(overall survival， OS)均为76.9%。事件(肿瘤进展、复发或者死亡)均在化疗开始1年内发生：2例患儿死于早期化疗严重骨髓抑制期合并败血症，2例患儿维持化疗阶段肿瘤进展、2例患儿化疗结束3个月内早期复发进展均死亡。Cox回归模型分析提示初诊时LDH大于10倍(χ2=6.844，P=0.006)以及治疗早期两个疗程内合并严重感染败血症(χ2=11.034，P=0.001)为预后不良因素。

图1　26例伯基特白血病儿童生存曲线

2)化疗后评估：可评估瘤灶的24例患儿接受7 d COP化疗敏感试验后瘤灶全部缩小>25%(27%～97%)，提示伯基特白血病对化疗敏感。其余患儿中期评估均为完全缓解状态。2例维持化疗期间肿瘤进展，20例完成全部化疗。19例患儿随诊大于1年后无事件发生。

2.3治疗相关合并症

18例(69%)患儿诊断时及COP预治疗阶段存在肿瘤溶解综合征，8例合并严重肾功能不全经血液透析或持续血液滤过(continuous renal replacement therapy， CRRT)血液净化治愈；6例COP后合并抽搐，其中2例合并颅内出血，另外4例结合影像学考虑合并肿瘤相关可逆性后叶白质脑病；全部病例均在诱导及巩固化疗阶段合并IV度严重骨髓抑制，特别是CYVE1及CYVE2化疗阶段骨髓抑制重且持续时间长；4例患儿合并严重消化道黏膜炎，其中1例患儿合并消化道穿孔；3例患儿合并败血症。20例化疗联合应用利妥昔单抗者未见发生明显抗体相关合并症。无患儿死于肿瘤溶解综合征及上述治疗相关合并症。

2.4 死亡原因分析

6例患儿死亡，其中2例患儿死于初始化疗1个月内严重骨髓抑制期合并感染(分别为鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌败血症)；4例死于化疗后期肿瘤进展，其中2例发生于维持化疗M2-M3方案阶段(病理证实)、2例发生于化疗结束3个月内早期复发。该4例肿瘤进展患儿治疗困难，疗效不佳，全部死亡。

3讨 论

3.1关于诊断

1976年，急性白血病FAB分型根据细胞形态学按照细胞大小、核质比例、核仁大小及数目、胞质嗜碱程度将ALL分为L1、L2、L3型，小儿ALL L3型仅占0%～4%。随着1985年以来MICM分型(形态学、免疫学、细胞遗传学以及基因分型)的不断发展，人们将成熟B细胞表型ALL与其他早期未成熟型(以发育成熟过程依次包括B淋巴祖细胞型，早期前B淋巴细胞型和前B淋巴细胞型)来源的白血病区分开来，并逐渐认识到其独特的免疫及基因学改变。2001年WHO简化淋巴系统恶性肿瘤分类时就明确指出L3和伯基特淋巴瘤的白血病期从临床表现、免疫分型以及预后等方面与前体B-ALL有很多不同，结合MICM[细胞形态学(Morphology)、免疫学(Immunology)、细胞遗传学(Cytogenetics)和分子生物学(Molecular biology)]分型特征直接将ALL-L3命名为伯基特白血病，归入成熟B细胞肿瘤，即骨髓中肿瘤细胞大于25%时可直接诊断伯基特白血病，有肿瘤细胞但≤25%则称为淋巴瘤Ⅳ期。伯基特白血病相对少见，临床容易误诊，诊断ALL时需注意从免疫分型方面加以鉴别。与早期未成熟B细胞白血病诊断不同的是，胞质免疫球蛋白(CyIg)从无到有，细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B细胞向成熟方向发育的过程，SmIg阳性常提示为相对成熟型，因此伯基特白血病免疫表型表达成熟B细胞标志即单一轻链的膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6，而CD5、CD23、TDT阴性，BCL2阴性。遗传学方面，肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，WHO特别强调诊断伯基特淋巴瘤/白血病的金标准是t(8;14)(q24;q32)和其变异改变或涉及C-MYC基因的重排，即所有患儿均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改变或相对少见的t(2;8)(p12;q24)-Igκ/MYC或t(8;22)(q24;q11)-MYC/Igλ；在无细胞遗传学资料时诊断伯基特淋巴瘤/白血病应慎重[1-2]。本组26例病例均按照WHO诊断标准规范化诊断，骨髓病理切片形态学同伯基特淋巴瘤一样易见“星空现象”，肿瘤细胞免疫学检查均克隆性表达κ、λ、cyIgM等成熟B细胞标记，而且所有病例行C-MYC基因学检查，25例阳性，1例因为肿瘤细胞浸润的不均匀性及取材原因检测结果提示阴性，但骨髓染色体结果也证实存在t(8;14)(q24;q32)而确诊。

3.2临床表现

本组病例结果提示男童明显多于女童，年龄以学龄期为多见。而且也提示儿童伯基特白血病临床表现亦与普通ALL不同，初诊时肿瘤负荷巨大：92%合并高尿酸血症，全部存在正常2倍以上的高LDH血症。本组26例中有24例患儿临床可评估淋巴结外的实质瘤灶，9例(35%)患儿已经发展为巨大瘤块；另外腹部及颌面部症状较突出，23例(88%) 患儿以散发型起病伴有腹部瘤块(消化道及肝、脾、胰腺、肾脏等受累)；16例(62%)患儿初诊时合并颌面部肿物；而且有1/5左右患儿已经分别发生了CNSL及睾丸受累，初诊时合并严重的高尿酸血症以及高LDH血症，均较普通ALL起病程度严重，病程急、病情重，说明儿童伯基特白血病大多是伯基特淋巴瘤的晚期状态。结合伯基特淋巴瘤肿瘤细胞具有倍增时间短(24～48 h)、高增生指数，以结外浸润为主要表现，具有高增生率和相应的细胞高自发凋亡率的特点，提示临床医生，对于临床遇到腹腔和/或颌面部肿物，血生化提示LDH及尿酸明显增高患儿，临床需考虑伯基特淋巴瘤，需尽早行多部位骨髓及细胞免疫学检查协助尽快诊断，对于此前未明确诊断的患儿这样也许可以避免患儿进行其他有创活体组织学病理检查，减少了对患儿的伤害。而对于以白血病起病的患儿需做好骨髓的成熟阶段标记的免疫学实验室诊断以鉴别其他前体白血病。

3.3治疗

历史上对于伯基特淋巴瘤以及ALL-L3的治疗曾采取类似于ALL的长时间化疗，包括诱导缓解、巩固及维持治疗等阶段的化疗，直至目前国内仍有些治疗单位没有将ALL-L3与其他类型ALL区分开来治疗，导致其相对疗程较长，由于病例数少，对于伯基特白血病疗效的报告也较少。鉴于成熟B淋巴肿瘤细胞倍增时间短，增生快，在化疗间期残余肿瘤细胞增生很可能产生继发性耐药的特性，因此与其他类型白血病的治疗方法不同的是需采用高剂量短疗程多药联合密集的化疗[3-5]。这一过去认为预后差的肿瘤类型，由于应用强烈化疗预后出现了戏剧性的改变。早期Atra等[6]报告英国儿童癌症研究协作组(UK Children’s Oncology Group，UKCCSG)9002方案(即改良的LMB84方案)治疗儿童晚期成熟B淋巴瘤：其中112例Ⅲ～Ⅳ期患儿中就有42例达到了白血病阶段，平均年龄8.3岁，采用短疗程大剂量的COPADM等化疗方案，其总体的EFS和OS居然分别达到了83%和87%。继而COG治疗协作组的Cairo等[7]和Patte等[8]应用LMB系列方案(LMB89及FAB/LMB96)也对控制肿瘤取得了更好的疗效：Cairo等[7]报告了用高危C组治疗CNS及骨髓受累BL的190例患儿，其中51%存在骨髓受累，总体4年EFS及OS分别为79%和82%，提示LMB系列的短疗程大剂量的化疗方案是控制晚期成熟B淋巴细胞淋巴瘤/白血病的有效选择。同时，BFM治疗组[9-10]研究结果也显示对于晚期LDH>4N、Ⅳ期和B-ALL患儿的EFS接近80%。亚洲地区韩国[11]报告应用LMB96方案治疗7例骨髓受累的成熟B淋巴瘤4年EFS为71%，并认为CNSL、早期COP化疗不敏感以及高LDH为预后不良因素。

相比之下，目前国外先进单位治疗4年EFS已达80%以上，而我国报告仍处于较低水平，从诊断到治疗结果仍然有很大差距。国内一篇多中心研究[12]报道了用3年时间治疗的104例成熟B细胞淋巴瘤，其中6例为B-ALL，结果Ⅳ期及B-ALL的2年EFS为52%。北京儿童医院血液肿瘤中心自2003年以来率先在国内开展了儿童淋巴瘤的分层治疗，规范了伯基特白血病的诊断及治疗。本研究中的患儿在笔者既往研究[13]经验的基础上继续采用国外先进的LMB89化疗方案进行化疗，并加以改良，与治疗其他类型ALL不同的是根据其肿瘤特点亦采用短疗程大剂量多药联合应用的化疗方案，6个月左右即完成了化疗，不需要像普通ALL一样历经半年诱导、巩固治疗后再需要长时间的维持及加强治疗，而且不论是否存在CNSL均未予以放疗，替代的治疗方法则为在强化鞘注同时应用COPADM(其中包括HDMTX 5～8 g/m2)预防及治疗CNSL、睾丸侵犯。鉴于肿瘤的生物学特点，笔者应用改良LMB89治疗方案的体会是在短期强化治疗基础上尽可能的缩短化疗间隔，一旦患儿骨髓抑制恢复无严重感染，在一般情况允许下尽早开始下一个疗程进行化疗，治疗结果令人满意，2年OS及EFS均达到了76.9%，已经接近国际先进治疗水平。这相对于应用普通ALL治疗方案，不但大大的缩短了治疗的时间，还相对减少了部分治疗费用。

另外，由于伯基特淋巴瘤的肿瘤细胞倍增时间短，临床表现进展快，病情重，以及胃肠、肾脏等重要脏器受累，尤其到了晚期白血病阶段，瘤负荷巨大，化疗早期会发生严重的肿瘤溶解综合征、持续的重度骨髓抑制以及一系列由此导致的合并症，如抽搐、消化道出血以及重症感染等会严重影响预后。Samochatova等[14]报道应用BFM方案治疗高危成熟B细胞淋巴瘤的死亡主要也由于诊断及治疗最初1个月内的严重肿瘤溶解综合征、肾衰竭以及严重骨髓抑制并发的致命性感染。本研究结果亦符合这一特点，经统计学分析，初诊高LDH血症(大于10倍正常值)以及早期严重感染是重要的预后不良因素。因此，鉴于肿瘤特点以及患儿易合并各种合并症，治疗伯基特白血病早期需有经验的血液肿瘤科医师严密监测血生化电解质、肾功能等理化指标，并协同重症监护室以及血液透析、外科等各专业团队多学科联合诊治。Galardy等[15]最近报告成熟B细胞淋巴瘤早期化疗同时应用尿酸氧化酶可以有效缓解早期肿瘤溶解症状及合并症，从而改善患儿治疗早期的一般情况。另外需要注意的是，鉴于短疗程大剂量多药联合应用的化疗原则，本组方案化疗强度非常大，特别是化疗早期骨髓空巢期以及化疗中巩固治疗的两个疗程CYVE方案中应用大剂量阿糖胞苷3 g/m2联合依托泊苷，骨髓抑制非常重，需要加强支持治疗，预防控制感染。但相较于以往的治疗经验而言，应用改良的LMB 89化疗方案治疗伯基特白血病效果显著。本研究中部分患儿治疗后死亡的原因主要为化疗早期合并症并发感染以及化疗后期化疗强度减弱后部分患儿的肿瘤进展。因此，需进一步重视此阶段的合并症，对于治疗初期合并严重高LDH血症(大于10倍)者需进一步探讨强化治疗，警惕化疗后期肿瘤进展。

因此，综上所述，笔者认为儿童时期伯基特白血病不同于普通急性淋巴细胞白血病，是伯基特淋巴瘤的晚期状态，相对多见于学龄期，易合并肿瘤溶解综合征。应用高剂量、短疗程的改良的LMB89化疗方案治疗效果显著，由于肿瘤特性及瘤负荷巨大导致的早期持续的严重骨髓抑制并发感染,以及治疗后期的进展和早期复发是影响预后的主要因素。

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编辑陈瑞芳

Clinical characteristics of 26 children with Burkitt’s leukemia and outcome of treatment with revised LMB 89 protocol

Duan Yanlong, Jin Ling, Yang Jing, Huang Shuang, Zhang Meng, Lai Rui,Zhou Chunju, Zhang Yonghong*

(HematologyOncologyCenter,BeijingChildren’sHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingKeyLaboratoryofPediatricHematologyOncology,NationalKeyDisciplineofPediatrics,MinistryofEducation,Beijing100045,China)

【Abstract】Objective To summarize the clinical features and to evaluate outcomes and to assess therapeutic effects in 26 children and adolescents with Burkitt’s leukemia treated with revised LMB 89 protocol in China．MethodsFrom January 2010 to April 2015, 26 hospitalized children and adolescents with Burkitt’s leukemia were enrolled into this study. Staging was based on clinical evaluation and was defined by the St. Jude staging system. All patients were confirmed to have Burkitt’s leukemia and mature B blast >25% in marrow that diagnosed by MICM system and biopsy of marrow. The 26 patients were treated with C group of the revised LMB 89 protocol ．All analyses were performed by the statistical program SPSS．ResultsOf the 26 Burkitt’s leukemia patients, 24 were male and 2 were female．The median age was 7.8 years (range from 3 years to 13 years) at the time of diagnosis．In terms of clinical presentation，88% had abdominal bulky lymphoma involvement; in 62% of the patients maxillofacial region was involved, 27% had testis involvement, 69% had severe tumor lysis syndrome. All patients were followed up. The overall survival (OS) and the 2-year event-free survival was 76.9% respectively at a median follow-up of 35 months．All patients suffered from IV degree marrow suppression and sever infection. Two patients died from sepsis in the early 2 course of chemotherapy because of severe marrow suppression, and no child died from TLS. Three patients had early relapse after treatment was finished．ConclusionChildhood Burkitt’s leukemia in our study was more frequently seen in male school aged children．Revised LMB 89 protocol used for Burkitt’s leukemia is effective and well tolerated if the early TLS could be controlled．The overall prognosis is worse than that of other group Burkitt’s lymphoma because of early severe persistent marrow suppression complicated with sepsis．The early relapse is still a challenge.

【Key words】Burkitt’s lymphoma；leukemia； child; therapies; investigational

(收稿日期：2016-03-01)

【中图分类号】R 733.7

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.007]

*Corresponding author， E-mail：yhzhang58@hotmail.com

基金项目：北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助(ZY201404)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support (ZY201404).

网络出版时间：2016-04-1221∶03网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.018.html

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