疑似干性脚气病合并经典型Wernicke脑病1例

甄利平　张海鹏　刘江华　崔丽英　沈猪崔

文献[国际神经病学神经外科学杂志，2009，36（4）：322-323]报告了一例疑似左氧氟沙星导致的神经系统不良反应与颅脑MRI资料：该例在“走路不稳、四肢麻木10余日”后颅脑MRI示：“Flair加权像双侧小脑齿状核、延髓后部、红核高信号改变，弥散加权像胼胝体压部高信号改变”；“对症治疗7d”后“复查头颅MRI无明显变化（故还需继续随访）”。该报告对临床上关注药源性疾患无疑很有启益。兹予补充进一步分析。

1 该例不太支持药物之致的部分因素

原文提到的左氧氟沙星之脂溶性可能吸收得很快而该例首发的神经科症状于用药次日方出现；“头晕、行走不稳”虽在用药时期里“逐渐加重”，但加重并无每日用药时间相关的周期性，且该例所用剂量不大（甚至略偏小）也无输注过快，“生化正常”示肝、肾功能正常，无合用他药等药物蓄积因素，停药后症状（及影像学）却无明显减轻；用药后，临床上几乎一直表现为抑制性的症状（“不愿与人交流”、“反应迟钝”）而未见喹诺酮类（系列药）较典型γ-氨酪酸受体[1]机制介导的亢奋性（原文亦认为此在左氧氟沙星神经毒性中可能起重要作用）表现。临床上使用的MRI（可包括MRA、MRV）等等影像学上的阳性显示，大多数意味着一定程度的形态学改变；尽管这种改变的程度有时可甚轻，但仍属广义的病理解剖学范畴，此与正电子CT或功能MRI（fMRI）显示的不同脑区的瞬时代谢率改变尚有区别。即使吩噻嗪类偶诱发的恶性综合征（用药后30d内发病[1]）虽中枢症状甚重，而神经影像学一般正常[2]。总之该例MRI阳性的形态学改变仅由于左氧氟沙星应用10天的可能性尚不是很大，而“入院后（即10日后）予对症支持治疗……复查头颅MRI无明显变化”可进一步佐证之。而该例脑MRI与该文中引征描述的Kim氏（2007）文献的甲硝唑所致的MRI阳性定位几乎雷同：两种化学分类、作用靶点完全不同的药物引起脑部近乎相同的结构范畴的改变可能性小（此提示这种特定的脑影像/形态改变有可能是另外的特定疾患）。

此外，由于MRI所示的形态改变的时间相对较长，遂推测其MRI改变在神经系症状出现之前（即10天之前）的较早时间可能即已存在（即亚临床影像）；可引起慢性多发性神经病的抗生素主要是呋喃类、异烟肼及磺胺类[3]，常规剂量引起者更少，而远端型多发性神经病在非药物引起者呈急性的也很罕见（刘明生等，2008）。

2 疑似上脑干灰质脑病的支持与不支持的因素

其MRI的定位与临床症状基本相符的（虽延髓后部尚不明）：小脑齿状核及中脑红核之解释共济失调及轻微眼震，胼胝体压部之解释情感障碍及记忆障碍。文献[4-5]使我们想到了胼胝体变性（Marchiafava-Bignami Disease，MBD）相关的系列慢性酒精中毒（和/或维生素B1缺乏）性脑病，后者可较好地解释了该例的远端型周围神经炎；再横观文中所附三张MRI影印，可见阳性的灰质核团（即4处）无一例外地位于脑室周围（其中仅齿状核略远些），此区域正是WEP损伤的选择性特征[6-7]，遂考虑上脑干灰质脑病（脑型脚气病，Wernicke脑病，WEP）之可能。然而，以下并不支持：（1）WEP病理学改变最著的下丘脑乳头体[6]并无MRI的阳性显示；（2）临床上症状较轻特别是并无WEP很常见的眼肌麻痹症状[8]；（3）不仅无明确的慢性嗜酒等维生素B1缺乏史，而且其“无特殊药物、食物、化学物质接触史”尚基本排除了慢性嗜酒，思路遂长期陷入了困境。

经查阅解放军总医院文献，脑桥前庭丘（核）病变可直接、一元化解释该例水平性眼震与首发症状的“头晕、行走不稳”[9]；而其“多次看见护士扫地（其实没有）”提示的摆动性幻视[3]则进一步提示了这一定位；然后以乳头体等（参与陈述性记忆的内侧边缘环路即Papez回路）受累解释该例查体所见的“近期记忆力减退”亦较胼胝体压部更有特异性；而短时记忆（记存）障碍对计算力也可有负性影响（“计算力差，不能完成连续的100-7”）。

这些功能定位（也结合以MRI）基本上勾勒出WEP的轮廓，但其仅是一种不典型的WEP：慢性轻型的WEP；然而，WEP“经典的三联征[10]”——眼球震颤、共济失调和思维浑浊-淡漠状态[10]在该例却又完全相符，从而又似一种经典的WEP（虽限于甚少数的患者[10]）。这个认识的盲区正是我们对该例长期困惑的原因。

WEP如可能成立，那么是什么原因导致了维生素B1的缺乏呢？腹泻后可能的高糖（淀粉）饮食的消耗性VB1缺乏[11]等；尚可能并存：因腹泻而胃纳差而使VB1摄入减少，而且腹泻本身就构成使体内VB1排泄增加的一定因素[11]；腹泻之严重者（6次/日，且10余日）单独导致VB1缺乏亦不无可能[如腹泻等引起的非急性的烟酸缺乏（可无舌炎等）[11]亦可解释该例不少症状]；同时，严重腹泻还导致血镁的降低[12]（从其无抽搐看至少并不严重，但腹泻后的低钾也可掩盖低镁的症状），并不完全排除后者影响维生素B1吸收的可能[8]。

但WEP的VB1缺乏程度较干性脚气病（远端型多发性神经病）要重[7]，此提示该例尽管为轻型WEP，其也超过轻度（干性脚气病）VB1的缺乏并可能趋向于中度缺乏，因此推测在腹泻发病前某些原因已致的轻度VB1缺乏的基础上进一步加重的可能性从理论上看更大些；也由此推测，发病后出现的“以手脚为主”的“四肢麻木”、特别是入（转）院查体所见的“双手足痛觉呈手套、袜套样感觉减退”可能并非外周神经炎的始发，后者在发病（如糖尿病并发症）早期可无主观症状，但对这种亚临床阶段的早期神经炎，肌电图仍可显示阳性（如感觉神经。注本文主要内容成文于2010年）

急性WEP多为中度以上的较重VB1缺乏，而该例慢性、症状轻（预后较好），却与干性脚气病所对应的轻度VB1缺乏符合，但这种脚气病的“混和型”可能甚为罕见。证实（确诊）或证伪之需VB1的治疗性诊断，因此是否WEP均有可能！因皮质类固醇对这种灰质“脑炎”抗炎无效且可使其加重亦可佐证（此对首尔国立大学Kim的文献同样适用，其7例中前庭核MRI阳性者4例[13]）。

拙文一得之见完全基于该例的详细查体、轻微眼震的发现！而由于大肠可吸收其菌群合成的B族（和K族）维生素复合物[14]。因此以抗G—菌为主的左氧氟沙星，理论上存在加重或诱发VB1缺乏之可能。

3 该例疑难个案对相关疾病认识的启示

该例对进一步深化WEP相关认识，提供了难得的资料，启示甚深，如WEP可成立有助于提示：（1）WEP虽以乳头体（可行矢状位或冠状位MRI[10]）病理改变最典型，但并不一定最早在该部出现形态及功能改变；而眼肌麻痹之于VB1治疗后的近乎戏剧性的恢复[8]，可能提示外展神经核等核团受累较晚或较急。（2）WEP最典型的乳头体病变，是否与下丘脑等室周区的血脑屏障比较薄弱[15]（可能与更直接地感受血钠等浓度相适应）而较易受体内的代谢中毒因素侵袭有关？（3）单纯WEP亦可累及小脑[6]，而单纯的小脑变性亦可由VB1缺乏等因素导致[4，6]，那么小脑齿状核病变更适宜划归那一个？前者对前庭核及红核的病变的作用如何？此外，WEP的浑浊-淡漠是否也可能与MBD有关（如后者MRI假阴性）？（4）脑细胞可通过乳酸穿梭通道[16]利用乳酸，此可能是WEP在轻度VB1缺乏相对少见的重要原因；但脑组织对葡萄糖的高耗性，使得在VB1缺乏时脑脊液的酮体（及乳酸）浓度可能高于其他体液，那么WEP对脑室周围固有的选择性与这种脑脊液酮体的急性增多或慢性长期作用（可在MRI阳性之前）有关？脑脊液酮体的急性增多如糖尿病酮症酸中毒发生意识障碍时是否有类似WEP的症状，如轻微眼震被忽视（糖尿病性VB1缺乏[11]需排除）？

4 关于WEP的急性型与脚气性心脏病

文献[10]报告1例经VB1显著疗效（其眼肌麻痹呈现近乎戏剧性的恢复[8]）确诊的WEP，该例“内科系统（注：未包括神经科）体格检查：未见明显异常[10]”，但“病例总结”中补述“休息时心动过速”，后者被认为由于“自主神经功能障碍”。然而，其浅感觉、震动觉正常，Romebergs征（-），仅足趾、手指的位置觉轻度下降[10]；其虽有外展麻痹但以WEP的外展神经核损害[10]足以解释；其虽有视神经受累表现但以慢性嗜酒和/或VB1缺乏所致的营养性弱视[4，10]完全可以解释，其他颅神经均未见异常[10]：在上述均不支持多发性外周神经（干）炎的情况下，迷走神经植物纤维之受累（脚气性心脏病并存迷走神经损害者仅占20%左右[7]）的可能性或许是较小的，其更无发音异常等症状佐证，亦无体温异常支持植物神经中枢的受累[10]；而干性脚气病之无，提示此例WEP发病较急即较重的WB1缺乏（中度以上，与前文献例的轻度不同）[7]，这种情况下并发脚气性心脏病的风险远远高于已存在干性脚气病的WEP（后者因外周运动纤维的累及限制了运动量）[11]，因此不难推测，此例的休息时尚且心动过速，有可能是脚气性心脏病早期（代偿阶段）之表现（但对WEP的VB1药疗，客观上逆转之[17-19]）。脚气性心脏病（即湿性脚气病）现已较少见，其急性型患者多因右心进而全心的急进性衰竭而猝死[11]。早在1960年代我国神经病学奠基人之一、上海医大教授张沅昌先生即已提出对干性脚气病及其他多发性神经炎警惕其心脏损害的重要性[20]，著名急诊学家、医科院教授马遂先生2010年在《临床急诊杂志》上提出各个专科应进一步汲取的急诊医学防治并发症的现代理念。糖尿病并发外周神经炎者，其冠心病可因迷走神经的内脏感觉（植物）纤维受累的几率更高而无心绞痛等表现而疏于及时诊治，心性猝死率远高于一般冠心病[21]；而这类冠心病的心率可能更快（副交感失抑制））而耗氧量更高，当出现耳廓区浅感觉障碍、发音异常等迷走神经症状时尤应警惕。

5 Wernicke-Korsakoff综合征相关神经病与研究方法初探

反证[22]的归谬推理法、辩证思维、一元化思路[23-26]、理学及力学基础[27-34]，对临床技术科学（以病理生理学为代表的医学工程科学）较为重要。在文献[35]引用的外文文献中，朝鲜作者特意提到“Wernicke脑病患者共济失调以躯干型共济失调为主，与多发性周围神经病、小脑功能损害或前庭功能障碍有关，而前庭功能障碍患者听力保留，眩晕少见[35]”，这个2014年的文献显然是在甄2013年文献[36]之后（相关的与Wernicke脑病属同类疾病的脑桥中央髓鞘溶解症[37-42]，此前已有多篇文献；樊东升先生2012年即已发表了对干燥综合征研究结果[43]的论文）。愈发有说服力的是，在2013年文献[36]之前的2011年的文献[44]所报告的病例中，其临床表现明确地有“直立行走差，闭目难立征阳性[44]”，更且颅脑“MRI平扫及增强扫描显示，……脑桥小圆形异常信号，边缘呈长T1、长T2信号[44]”，然而，但是却未见文中作者对闭目难立这个十分重要的定位诊断很可能涉及的前庭神经核做任何讨论……

脑科学（包括基础与临床）是难度相对大、专门性相对强的学科，冀籍世界脑科学领袖张香桐先生早年曾给其上司专家就力学问题指出错误（涉及航空中的耳道负压问题，文献[30]亦与此有关；文献[45]则涉及基础医学——2008年在该稿原稿中提出的以重组艾滋病毒载体转基因治疗遗传性血液病[46]于2014年已被美国学者成功实践），后者甚表感谢，可见，搞科学学术研究的要有一定的气度。临床脑科，首先要从扎扎实实地掌握最常见、最多发的卒中急症的诊断与治疗着手——如脑梗塞（超）急性期溶栓与否？[47-48]，不宜急于好高骛远……而统计学则要从扎扎实实地掌握最简单的t检验、u检验[49]着手。学术“创新”[50-56]尽管很重要，但要在真才实学的基础上力求论证严密，学术态度宜严谨而慎重，切戒轻、戒浮、戒躁、戒燥！

致谢

承蒙河北北方学院第二附属医院张雪羽主任医师与陈宗羡主任医师、涿鹿县医院刘庆梅主任护师、北京大学第三临床医学院樊东升教授、解放军总医院/解放军医学院于生元教授与王鲁宁教授、首都医大宣武临床医学院宿英英教授与贾建平教授、第四军医大学西京临床医学院赵钢教授、复旦大学华山临床医学院、复旦大学脑科学研究院、复旦大学神经病学研究所/WHO中国神经科学研究与培训合作中心吴志英教授与卢家红教授、中国医科大学邓淑敏教授与商秀丽教授、中国医学科学院临床医学研究所汤晓芙教授与李舜伟教授悉心指导，华北石油总医院崔松主任医师、山东省东营市鸿港医院陈萌医生、清华大学玉泉临床医学院神经外科丰倩医师及中华医学会沈阳精神卫生中心维郁欣研究组组长崔戾蝇医师参与讨论，谨致谢忱……

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[责任编辑：王楠]