抗早颗粒对性早熟女童初潮年龄和成年终身高的影响

刘晓芳，叶　进

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京　210029)



抗早颗粒对性早熟女童初潮年龄和成年终身高的影响

刘晓芳，叶进

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京210029)

[摘要]目的通过长期随访，比较化痰泻火中药抗早颗粒和西药达菲林对特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)女童初潮年龄及终身高的影响。方法回顾性分析60例ICPP女童的临床及随访资料，中药组和西药组各30例，均已达到或接近成年终身高(final adult height，FAH)。比较两组患者治疗前后身高、预测成年身高(predictive adult height，PAH)、FAH、靶身高(target height，TH)、剩余生长能力、身高净增值、初潮年龄以及月经间期的差异。结果与治疗前比较，两组患者治疗后身高和PAH均显著增加(P<0.05)，中药组患者身高增加值显著大于西药组(P<0.05)；两组患者FAH、TH、剩余生长能力、身高增净值、初潮年龄和月经间期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。在相同疗程下，中药组终身高略低于西药组，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。结论在改善患儿终身高和控制初潮年龄方面，中药和西药的效果相似，但中药较西药价廉而且不良反应少，因而比西药更有优势。

[关键词]特发性中枢性性早熟；抗早颗粒；化痰泻火；达菲林；终身高；月经初潮

性早熟儿童青春期生长速度高峰提前、骨骺提前闭合、骨龄提前、月经初潮早，最终导致患儿成年终身高(final adult height,FAH)偏矮，成年后患生殖系统肿瘤及代谢综合征的风险增加，对社会及患儿的心理健康均产生很大影响[1]。随着社会的发展，性早熟发病率呈增加趋势，特发性性早熟女孩居多。在临床上，许多性早熟女童表现为痰火互结证，除了第二性征早现，伴有形体偏胖、怕热、急躁易怒、盗汗、便秘、手足心热等症状，同时还有过食肥甘、营养过剩、久坐少动等生活习惯，常采用化痰泻火中药治疗，其对性早熟终身高的改善目前尚无定论。因此，本研究回顾性分析接受不同治疗方法的60例特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)女童的临床及随访资料，探讨不同治疗方法对ICPP女童初潮年龄及FAH的影响，现报道如下。

1临床资料

1.1诊断标准按照2007年中华医学会内分泌遗传代谢学组对中枢性(真性)性早熟的诊治指南[2]拟定诊断标准：①女童8岁前出现第二性征发育。②血清促性腺激素水平达青春期水平。血清促黄体生成素(luteinizing hormone，LH)基础值可作为初筛，LH达3.0～5.0 IU/L时，即性腺轴已发动。反之则进行促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)激发试验。GnRH激发试验：用化学发光法测定，激发峰值LH达3.0～5.0 IU/L，LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟。③性腺增大：单侧卵巢容积达1～3 mL，并可见多个直径≥4 mm的卵泡；子宫长度达3.4～4 cm。④线性生长加速。⑤骨龄超越年龄1年或1年以上。⑥血清性激素水平升高至青春期水平。

1.2纳入标准研究对象符合ICPP的诊断标准，已签知情同意书，并于2015年9月底前达到或接近FAH的女童。

1.3排除标准①中枢器质性病变及甲状腺功能减退所导致的真性性早熟；②假性性早熟；③治疗疗程1年以下者；④不符合纳入标准，或资料不全等影响观察指标者；⑤所有病例进行垂体MRI检查，排除肿瘤。

1.4一般资料选择2009年6月至2011年5月在江苏省中医院儿科生长发育门诊就诊的符合ICPP纳入标准的女童60例，疗程均不低于1年。其中月经来潮5例。中药组30例表现为痰火互结证的ICPP女童，采用化痰泻火中药抗早颗粒治疗，首诊年龄(8.3±0.8)岁，治疗疗程(20.7±5.6)个月，骨龄(bone age，BA)为(10.3±1.0)岁，停药后随访时间(3.6±0.6)年。西药组30例采用达菲林治疗，首诊年龄(8.5±0.8)岁，疗程为(17.7±5.3)个月，BA为(10.5±1.2)岁，停药后随访时间为(3.9±0.7)年。两组患儿在首诊年龄、BA、随访时间方面比较，差异均无统计学意义(首诊年龄：t=0.968，P=0.337；疗程：t=0.968，P=0.337；BA：t=0.701，P=0.486；随访时间：t=1.78，P=0.08)；两组疗程比较，差异具有统计学意义(t=2.13，P=0.037)。停止治疗后通过电话随访或门诊定期随诊(2.6～5.3)年，所纳入的ICPP患者均已达到或接近成年身高。

2方法

2.1治疗方法中药组患者接受抗早颗粒剂(江阴天江制药厂)治疗。药物组成：茯苓、生地黄各10 g、知母、牡丹皮、生山楂、炒枳壳、夏枯草各10 g，陈皮、制半夏、黄柏各6 g。每日1剂，冲水100 mL，分2次服，中药组治疗时间为(20.7±5.6)个月。西药组患者接受达菲林肌肉注射治疗，首剂3.75 mg，每4周1次。以后根据性腺轴功能抑制情况及身高增长情况调整剂量，调整范围为每4周80～100 μg/kg，西药组治疗时间为(17.7±5.3)个月。

2.2随诊方法60例性早熟患儿治疗期间每1～2个月门诊随诊，监测身高、体质量、检查第二性征发育情况；每3个月复查妇科B超、简易激发试验；每6个月行左手骨龄片检查评定BA。治疗结束后门诊定期随诊或定期电话随访，患儿半年内身高无增加或1年内生长小于1 cm，均视为接近或已达到成年身高。

2.3观察指标及方法①BA评定采用G-P图谱法。②女孩靶身高(target height，TH)为(父亲身高+母亲身高-13)÷2。③剩余生长能力=FAH-停药时身高。④预测成年身高(predictive adult height，PAH)：治疗前后均根据G-P图谱(BA与年龄相差1年内女孩预测成年身高表)测骨龄法测定PAH，治疗前PAH定义为PAH1，治疗后PAH定义为PAH2。⑤身高净增=FAH-PAH1。

3结果

3.1两组患儿治疗前后身高和PAH比较两组治疗前身高和PAH比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后身高和PAH均较治疗前显著增加(P<0.05)，中药组治疗后身高增加值显著大于西药组(P<0.05)。见表1。

表1　两组患儿治疗前后身高和PAH比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；

与对照组差值比较，#P<0.05。

3.2两组患儿FAH、TH、剩余生长能力和身高净增值比较两组FAH、TH、剩余生长能力和身高净增值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3.3两组患儿初潮年龄和月经间期比较西药组有2例月经未初潮，1例出现月经频发，经中药调理后基本规律，1例患儿剩余生长能力为6 cm。中药组有3例患儿月经未初潮，90.0%女童出现月经来潮，月经基本规律。西药组有2例月经未初潮，93.3%女童出现月经来潮，96.4%月经规律。两组月经初潮年龄和月经间期比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2　两组患儿FAH、TH、剩余生长能力、身高净增值、初潮年龄及月经间期比较±s)

3.4相同疗程两组患儿终身高比较根据疗程不同，将性早熟女童分为1年疗程组、1.5年疗程组、2年及以上疗程组。相同疗程，两组终身高比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

4讨论

ICPP是儿童常见的内分泌疾病之一，也是一种生长发育异常的疾病。由于下丘脑-垂体-性腺轴的提前启动，导致青春期生长加速提前，BA超前，月经初潮过早，最终导致成年身材偏矮，有碍儿童心理健康发展。西药治疗性早熟的近期疗效和长期疗效相对较好，安全性也较高。中医药治疗性早熟在改善第二性征发育情况、性激素水平等方面疗效客观[3]，但是关于其长期身高获益及月经初潮情况随访研究甚少。西药达菲林治疗性早熟价格昂贵，在中国尚不能得到更广泛的应用，而且部分家长对其长期影响及不良反应存在担忧。笔者运用中医“脾肾互赞”理论[4]，从脾、肾论治，拟中药抗早颗粒剂健脾化痰、养阴降火治疗性早熟女童，临床疗效确切，且费用约为达菲林的1/8，家长的接受程度较高。

表3　相同疗程两组终身高比较±s)

本研究中，化痰泻火中药组在改善患儿终身高方面类似西药达菲林组，两者间疗效差异无统计学意义(P>0.05)。化痰泻火中药组在改善FAH、TH、剩余生长能力和身高净增值等方面与西药组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，疗效良好，患儿终身高得到明显改善。中药组患儿停止治疗至月经初潮的时间间期较西药组短，初潮年龄基本一样，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。有研究[5]报道中药(大补阴丸联合知柏地黄丸)和促性腺激素释放激素类似物对女童PAH无显著影响。

理论上讲，不同的疗程对于性早熟儿童身高获益不同，临床大多报道足疗程治疗有利于性早熟女童终身高获益[6-7]。而且治疗疗程越长，患儿身高净增较多。本研究中，两组相同疗程下，中药组和西药组在改善性早熟女童的终身高方面无差异。在以后研究中，仍需进一步研究患儿不同疗程下终身高的改善情况。在电话随访中，西药组有1例患儿的成年终身高低于靶身高，开始治疗时年龄为9岁零8个月，骨龄已接近12岁，停药后剩余生长能力为6 cm，未达到靶身高，与首诊大骨龄有关。有1例患儿出现月经频发，经中药调理后基本规律。家长对孩子的成年身高满意度为80%，绝大部分性早熟女童的成年终身高已高于其靶身高，对身高不满意的家长，其患儿的遗传身高较矮，低于同龄1～2个标准差。在随访中，未发现两组用药对性早熟女童月经周期的影响，仍需进一步研究。

从治疗费用角度考虑，1例性早熟女童，中药组抗早颗粒4周药费约为350元，西药组达菲林4周药费约为1 780元，以疗程为1年计算，治愈1例患儿，中药组需花费4 200元，西药组需花费21 360元，节约17 160元。一般来讲，性早熟女童的治疗时间较长，通常疗程为2年。按照当前的经济水平，选用西药达菲林治疗超出一般家庭能力范围，因此广泛推广较难。因此在改善性早熟女童终身高无明显差异下，中药价格低廉，未见明显不良反应，较为安全。

综上所述，化痰泻火中药能有效改善性早熟女童终身高，无明显不良反应，不影响患儿停药后月经初潮及剩余生长能力，而且价格便宜，值得进一步推广应用，可减少患儿痛苦及家庭负担。

参考文献：

[1]Partsch CJ, Heger S, Sippell WG. Management and outcome of central precocious puberty[J].Clin Endocrinol (Oxf), 2002, 56(2):129-148.

[2]中华医学会内分泌遗传代谢学组.中枢性(真性)性早熟诊治指南[J]．中华儿科杂志，2007，45(6)：426-427.

[3]叶进,吴艳明,郝海燕.化痰泻火法治疗女童特发性性早熟30例临床研究[J].江苏中医药,2009,41(4):26-28.

[4]段娟，刘莱莱.从脾肾互赞、膏脂互化理论探讨青春期性发育[J]．新中医，2011，43(9)：7-8.

[5]张建美.6～7岁特发性中枢性性早熟女童成年身高随访[D].苏州：苏州大学,2014：1-9.

[6]马华梅,杜敏联.促性腺激素释放激素类似物治疗改善真性性早熟女孩成年身高[J].中华内分泌杂志,2005,21(3):240-243.

[7]陈秋莉,马华梅,李燕虹,等.促性腺激素释放激素类似物改善中枢性性早熟和快速进展型早发育女孩成年身高：单中心15年102例病例追踪研究[J].中华内分泌杂志,2013,29(3):236-240.

Effects of Kangzao Granule on Age of Menarche and Final Adult Height in Girls with Precocious Puberty

LIUXiao-fang,YEJin

(TheAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofChineseMedicine,JiangsuNanjing210029,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the effects of phlegm-resolving and fire-purging traditional Chinese medicine (TCM) Kangzao Granule and the Western medicine (WM) Diphereline on the age of menarche and final adult height in girls with idiopathic central precocious puberty (ICPP) through a long-term follow-up. MethodsA retrospective analysis was performed on the clinical and follow-up data of 60 girls with ICPP,who were equally divided into TCM group and WM group. All of the cases achieved or almost achieved their final adult height (FAH). Height and predictive adult height (PAH) before and after therapy, FAH, target height (TH), remaining growth ability, net height increase, the age of menarche, and intermenstrual period were compared between the two groups. ResultsBoth groups showed significant increases in height and PAH after treatment (P<0.05), and the TCM group had a significantly greater increase in height than the WM group (P<0.05). FAH, TH, remaining growth ability, net height increase, the age of menarche, and intermenstrual period showed no significant differences between the two groups (P>0.05). With the same course of treatment, the TCM group had a slightly lower FAH than the WM group (P>0.05). ConclusionFor girls with ICPP, Kangzao Granule has similar efficacy as Diphereline in improving FAH and controlling the age of menarche. However, Kangzao Granule has a lower price and causes fewer adverse reactions compared with Diphereline. Therefore, Kangzao Granule is superior to Diphereline in the treatment of ICPP.

[Key words]Idiopathic central precocious puberty; Kangzao Granule; Phlegm-resolving and fire-purging; Diphereline; Final adult height; Menarche

(收稿日期：2015-10-27；编辑：曹健)

通信作者：叶进，dryejin@163.com

作者简介：刘晓芳(1988-)，女，硕士研究生

基金项目：江苏省中医药管理局科研基金(LZ11043)

[中图分类号]R585[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.02.007