血浆二重滤过治疗激素无反应性视神经炎疗效分析

柯高潭，吴茜，陈博，李斌，卜碧涛

血浆二重滤过治疗激素无反应性视神经炎疗效分析

柯高潭，吴茜，陈博，李斌，卜碧涛

目的：探讨血浆二重滤过（DFPP）对激素无反应性视神经炎的治疗效果。方法：回顾性总结7例（10眼）激素无反应性视神经炎患者的临床资料，分析DFPP的治疗效果。结果：7例患者中，复发性视神经炎（RON）3例，首次发作视神经炎（ON）4例，转化为视神经脊髓炎（NMO）1例。男∶女=2∶5，年龄分布17～51岁，中位发病年龄31岁。7例患者均表现为急性或亚急性视功能严重受损，共10眼受累，9眼（90%）视力＜0.01，单眼∶双眼=4∶3。抗核抗体阳性3例，AQP4抗体阳性3例。7例患者均在甲强龙冲击治疗无效后接受DFPP治疗，随访6月后治疗治愈2例、有效2例、失败3例，有效率57.14%。结论：激素无反应性视神经炎的急性期采取DFPP治疗可取得一定的临床疗效。

激素无反应性视神经炎；血浆二重滤过；临床疗效

视神经炎（optic neuritis，ON）是一种脱髓鞘性疾病，可以是单纯性视神经炎（monosymptomatic optic neuritis，MON），也可是多发性硬化（multiple sclerosis，MS）或视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）的一种表现[1]。国外研究提示激素治疗ON 90%有效，但仍有部分患者无反应[2]。本研究回顾性分析7例激素无反应性ON患者的临床资料，旨在为其提供有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年9月至2015年3月我院诊断为激素无反应性ON的患者7例（10眼），男2例，女5例；年龄17～51岁，中位年龄31岁；急性起病3例，亚急性起病4例；双眼3例，单眼受累4例；有眼痛5例；眼球活动均正常。

1.2 方法

所有患者均由眼科及神经科医生完成病史采集及眼科、神经科检查，明确诊断为ON，给予规范激素甲强龙1 000 mg冲击治疗，对于无效（LogMAR下降幅度＜0.2）患者使用血浆二重滤过（double filtration plasmapheresis，DFPP）治疗，比较DFPP治疗前后视力的恢复情况。

1.2.1 诊断标准 ON诊断标准[3]：①急性或亚急性视力减退，伴或不伴眼球疼痛；②相对性瞳孔传入障碍（relative afferent pupillary defect，RAPD）阳性或视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）异常；③符合ON的视野缺损；④视乳头正常或轻度水肿；⑤无压迫性、缺血性、中毒性、代谢性、浸润性视神经病变，需排除视网膜及其他眼部病变等。MS采用2010年McDonald诊断标准[4]，NMO采用2006年Wingerchunk修订的诊断标准[5]。

1.2.2 视力检查 使用国际标准视力表，采用小数记录；视力＜0.01，可描述辨认指数、手动感、光感、无光感。检查时间主要在入院时、激素治疗后，DFPP治疗结束后，随访3月、6月。

1.2.3 治疗方法 激素治疗方案：甲基强的松龙1 000 mg 3～5 d，逐渐减量，后小剂量维持。DFPP治疗方案：隔日1次，一个疗程3～5次；每次平均处理50 mL/kg血浆，丢400 mL血浆，补充100～200 mL人血白蛋白。

1.2.4 疗效判断标准 治愈：视力检查视力＞1.0；有效：LogMAR降低0.2或视力从＜0.01恢复至＞0.01；无效：LogMAR下降幅度＜0.2。

2 结果

2.1 疗效分析

激素治疗前，记录病程中最差视力，7例（10眼）均表现为严重视功能障碍，其中无光感7眼，光感2眼，1眼0.2，视力＜0.01占90%。使用激素后无光感1眼，光感6眼，手动感1眼，指数1眼，1眼0.25；有6例（9眼）得到部分改善，但不能判定为有效，1例无变化。DFPP治疗后，4例（7眼）有进一步改善，其中2例（3眼）可判定为治疗有效；具体视力表现为无光感1眼，手动感1眼，指数4眼，1眼0.1，1眼0.2，2眼1.2。随访3月后，痊愈2例（3眼），有效2例（4眼）；其中无光感1眼，手动感1眼，2眼0.03，1眼0.09，1眼0.1，1眼0.5，3眼1.2。随访6月后，有2例（4眼）视力仍有进一步恢复，其中无光感1眼，手动感1眼，4眼0.03，1眼0.8，3眼1.2。见表1。将DFPP治疗前与随访6月后的视力进行比较，痊愈2例（3眼），有效2例（4眼），无效3例（3眼），有效率57.14%。

2.2 临床相关检查

2.2.1 眼底 急性ON可分为急性视乳头炎和球后ON，急性视乳头炎可有不同程度眼底异常，球后ON眼底可正常。本组7例患者均在发病过程中行眼底照相，其中2例（3眼）可见视盘充血水肿，边缘模糊，见图1A；4例（6眼）眼底未见明显异常；1例（1眼）因反复发作ON视乳头表现为苍白萎缩，见图1B。所有患者均行眼底荧光造影，排除缺血性视神经病变。

表1 7例激素无反应性ON患者的临床资料

2.2.2 视野 对所有患者行视野检查，大部分患眼视野损害广泛，其中5例（7眼）全盲，1例（2眼）向心性收缩，1例（1眼）生理盲点扩大。

2.2.3 VEP检查 7例患者中有5例（8眼）进行VEP检查，受累眼P100潜伏期均出现不同程度延长。

2.2.4 影像学检查 所有患者均行头颅、颈髓、胸髓、腰髓MRI检查，其中视神经异常信号1例，见图1C，脊髓异常信号1例，见图1D；颅内异常信号4例，多表现为点片状异常信号，见图1E，但不符合MS影像学诊断标准。

2.2.5 实验室检查 所有患者行脑脊液相关检查及风湿免疫性疾病的排查，7例患者脑脊液有核细胞数、蛋白、寡克隆带均正常；脑脊液免疫IgA升高3例，IgG升高1例。抗核抗体阳性3例，抗SSA阳性1例，AQP4阳性3例。

2.3 回顾性分析及随访 通过对患者既往史的分析及此次发病后6月的随访，3例诊断为RON，1例转化为NMO。

3 讨论

ON是一种中青年女性多见的致盲性视神经疾病[6,7]。发病率为0.94/10万～2.18/10万[8]，男女比例1∶1.22～1∶3[6,9]，临床表现为急性或亚急性视力下降，单眼、双眼先后或同时发病，可伴有眼痛，眼球活动时疼痛加重[10]。有不同类型的视野缺损，如中心暗点、旁中心暗点、水平弓形缺损甚至偏盲等局灶或弥漫性的视野缺损，中心视野损害更多见[11]。视盘正常或轻度水肿。可出现视神经传导异常，如VEP潜伏期延长；单侧ON或双侧病变不对称时RAPD阳性[3]。本研究中患者中位年龄31岁，女性5位（71%），所有患者均表现为急性或亚急性视力下降，视力损害严重，＜0.01的有9眼（90%）；单眼起病4例（57%），双眼起病3例（43%）；5例（71%）出现眼部疼痛；5例（71%）为弥漫性视野缺损；视乳头正常或轻度水肿，甚至出现苍白萎缩；VEP潜伏期均有不同程度的延长；与美国ON研究小组[12]报道一致。纳入本研究中的患者为MON，无神经系统其它症状和体征，均参照MS及NMO的诊断标准行免疫学检测如风湿全套、AQP4、寡克隆带等，以期早期区分MON、MS-ON及NMO-ON。

图1 ON患者眼底图片及MRI

ON是由多种病因导致的急性视神经炎性病变，按病因可分为MS-ON、NMO-ON、感染性ON、自身免疫性ON及其他。MS是脱髓鞘性ON的最常见原因，25%的MS患者首发症状为ON，确诊的MS患者中70%伴有视神经病变。MS可通过缓解复发的临床特点，头颅MRI特征性病灶及脑脊液寡克隆带阳性等明确诊断，MS-ON大部分具有自愈性，对激素治疗敏感，后期需采用β干扰素类药物治疗。NMO是一种选择性累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。自2004年Lennon等[13]在NMO患者的血清中检测到NMO特异性抗体（NMO-IgG）后，学者们将NMO从MS独立出来，且越来越受到重视。研究发现该抗体作用靶点位于中枢神经系统星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），从而认为NMO-IgG即为AQP4抗体。对于NMO-ON，亚洲国家比欧美国家更高发，视力损害更重、更易复发[14,15]。国内NMO急性期采用激素冲击治疗，后期使用免疫抑制剂预防复发。Merle等[16]研究认为NMO-ON激素联合血浆置换治疗比单独使用激素视力恢复更好。本研究中3例AQP4阳性，视力为无光感至光感，RON 2例（67%），NMO1例，其中2例使用DFPP治疗后，视力完全恢复正常，提示AQP4阳性的患者即NMO-ON，如视力恢复不佳，应尽早使用DFPP治疗，减少复发频率及功能残疾。自身免疫性ON与NMO常伴发，本研究中3例NMO-ON均存在抗核抗体阳性，二者间存在某些共同的免疫病理生理机制，治疗可参照NMO-ON方案。因病因不同，治疗各异，所以对ON进行分类可以指导治疗。

大部分ON视力2周内开始恢复，少部分可延长至1个月[2]，激素可加快视力的恢复，但对远期预后无影响[1]。本研究中从起病至DFPP开始治疗的时间为14～38 d，中位时间30 d，期间均使用激素冲击治疗，视力有充足时间得到恢复，DFPP治疗之后的视力变化主要考虑为DFPP所产生的疗效。DFPP是一种使经血浆分离器分离出来的血浆通过膜孔更小的血浆器，将分子量大于100 kD的蛋白除去，留下白蛋白等分子量＜66 kD的小蛋白的治疗方法；广泛应用于格林-巴利综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。对于激素无效的脊髓炎，已有研究表明[17]，DFPP可显示出良好的疗效，改善患者的功能残疾。但对于激素无反应性ON，相关研究极少，国内仅限于个案报道。本研究中纳入7例临床资料详细全面的患者，经过随访，发现DFPP治疗后6月视力与治疗前相比有改善，有效率达57.14%，表明DFPP对激素无反应性ON具有一定疗效，从而为此类患者的急性期治疗提供了更多可能。提示对于激素无反应性ON的患者应在发病1月内尽早使用DFPP治疗，6月内均有可能出现视力恢复。

该研究为小样本研究，属于治疗前后对照；后期还需扩大样本，并设置组间对照，验证本研究的初步结果。Petzold等[18]的研究认为ON视力恢复差可能与继发性轴索损害有关，同时有研究表明RNFL可提示轴索损伤程度，与疾病的预后相关[19]，本研究中3例患者治疗无效，1例后期行RNFL检查提示视神经纤维层变薄，与上述研究相符，但ON早期视神经纤维层肿胀，影响RNFL判断，不能在疾病早期对预后进行评估，寻找早期提示轴索损伤的标志物是后期研究的重点。

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（本文编辑：王晶）

Efficacy of Double Filtration Plasmapheresis on Steroid-unresponsive Optic Neuritis

KE Gaotan,WU Qian,CHEN Bo,LI Bin,BU Bi-tao.Department of Neurology,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China

Objective:To investigate the therapeutic effect of double filtration plasmapheresis(DFPP)for steroid-unresponsive optic neuritis.Methods:Seven cases(10 eyes)with steroid-unresponsive optic neuritis were retrospectively analyzed in curative effect of DFPP.Results:Among 7 patients,3 cases were considered as Recurrent optic neuritis(RON),4 cases were the first attack of optic neuritis(ON)and 1 case was converted to the neuromyelitisoptica(NMO).With a male to female ratio of 2∶5,the age of the group was distributed from 17 to 51 years and the median was 31.With all the patients were characterized by acute or subacute severe damage of visual function,a total of 10 eyes were involved,9(90%)vision below 0.01 and the single to double eye ratio is 4∶3.Three patients were positive for antinuclear antibodies,3 patients had elevated AQP4-IgG titers.That all patients had been treated with high-dose IV GSs prior to DFPP.On 6 months follow-up,2 were cured,2 had further improved,3 remained stable and the total effective rate was 57.14%.Conclusion:DFPP is an effective treatment for patients with steroid-unresponsive optic neuritis in the acute phase.

R741;R741.05

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.014

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科武汉 430070

2015-11-02

卜碧涛bubitao@tjh.tjmu. edu.cn