缺血性卒中患者血清NSE、BDNF水平变化与认知功能的相关性

刘宇明，邓燕华，许治强，梁燕玲，胡佳佳，林永强

缺血性卒中患者血清NSE、BDNF水平变化与认知功能的相关性

刘宇明，邓燕华，许治强，梁燕玲，胡佳佳，林永强

目的：评估缺血性卒中后认知障碍程度与外周血神经元特异性烯醇化酶（NSE）、脑源性神经营养因子（BDNF）含量的关系。方法：218例急性脑卒中患者依据简明精神状态量表（MMSE）评分分为认知障碍组144例（轻度亚组68例，中度亚组44例及重度亚组32例）及非认知障碍组74例。于治疗前、治疗后1、3月时评估患者的日常活动能力（ADL）评分，检测血清NSE、BDNF水平。结果：治疗前及治疗后1、3月认知障碍组的NSE水平高于非认知障碍组（P＜0.05）。治疗前认知障碍组的BDNF水平低于非认知障碍组（P＜0.05）；治疗1月时2组差异仍有统计学意义（P＜0.05），3月时2组差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前及治疗后1、3月认知障碍组的ADL评分低于非认知障碍组（P＜0.05）。认知障碍组血清NSE和MMSE评分呈负相关（r2=0.635，P＜0.05），血清BDNF和MMSE评分呈正相关（r2=0.335，P＜0.05）。结论：缺血性卒中患者的NSE、BDNF水平与认知功能损伤的严重程度密切相关。

认知障碍；卒中；神经元特异性烯醇化酶；脑源性神经营养因子

脑梗死主要为颅内及颈部血管血栓形成或栓塞，导致脑组织缺血、缺氧的一种疾病，此病具有“高致死率、高致残率、高发生率和高复发率”的四高特点。同时，此病所引起的后遗症同样不能忽视，如血管性认知障碍。随着心理学的发展，研究人员发现大多数脑梗死患者存在不同程度的认知障碍，且认知障碍的严重程度与血液学的多个指标密切有关。神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）及脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）与学习、记忆及认知能力有关[1,2]。本研究拟通过对缺血性脑卒中患者的血清NSE、BDNF以及认知功能的观察，分析NSE和BDNF与认知功能改变的关系，为临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月至2015年6月我院收治的急性脑梗死患者218例，均符合第四届脑血管病会议修订的《各类脑血管病诊断要点》的关于脑梗死的诊断标准[3]，男144例，女74例；年龄46～78岁，平均（61.1±8.9）岁。纳入标准：①颅脑CT或MRI明确诊断为急性脑梗死；②年龄18～80岁；③颅脑CT排除颅内出血；④发病时间＜72 h；⑤意识清楚，可以配合检查；⑥患者或委托人知情同意并签署知情同意书。排除标准：存在严重躯体疾病，不能配合相应检查及治疗者；发病前存在认知障碍者；入院前6月内存在颅脑外伤及重大精神创伤者；存在失语等其他神经系统疾病；既往大量饮酒及滥用药物史；患者或委托人拒绝参加临床试验。

1.2 方法

1.2.1 认知及功能测评工具 所有患者于入院当天采用简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评估认知能力。MMSE最低0分，最高30分，分数越低表示认知能力越差。按照国际标准：26分为界，21-26分为轻度认知功能受损；10-20分为中度认知功能受损；＜10分为重度认知功能受损。根据MMSE评分结果，将所有患者分为2组：①认知障碍组144例，男86例，女58例；年龄54～78岁，平均（66.1± 4.9）岁；文化程度为文盲18例，小学53例，中学及以上73例；根据MMSE评分分为轻度亚组68例，中度亚组44例，重度亚组32例；②非认知障碍组74例，男46例，女28例；年龄46～76岁，平均（64.9±6.3）岁；文盲16例，小学26例，初中及以上32例。2组在性别、年龄及文化程度方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗1、3月后对2组进行日常生活活动（activity of daily living，ADL）量表评估。

1.2.2 血清NSE、BNDF测定 2组于入院后第2天和治疗1、3月后分别抽取静脉血4 mL，分离血清，采用酶联免疫吸附法严格按照试剂盒说明书测定NSE和BNDF含量。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组血清NSE、BNDF水平及ADL评分比较

治疗前认知障碍组的NSE水平高于非认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05），2组在治疗1、3月后NSE水平均明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），认知障碍组的NSE水平仍高于非认知障碍组（P＜0.05）。治疗前认知障碍组的BDNF水平较非认知障碍组低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1、3月后患者BDNF水平均明显升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），1月时2组差异仍有统计学意义（P＜0.05），3月时2组的BDNF水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前认知障碍组的ADL评分低于非认知障碍组（P＜0.05），2组在治疗1、3月后，ADL评分明显升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），认知障碍组的ADL评分仍低于非认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组治疗前后MMSE评分及NSE、BDNF变化及ADL评分情况（）

表1 2组治疗前后MMSE评分及NSE、BDNF变化及ADL评分情况（）

注：与非认知障碍组比较，①P＜0.05；与治疗前比较，②P＜0.05

组别 例数NSE/(ng/mL)治疗前 治疗后1月 治疗后3月非认知障碍组认知障碍组74 144 12.85±3.96 16.85±4.33①10.75±3.31②14.52±4.47①②9.01±2.25②11.2±2.59①②组别BDNF/(ng/mL)非认知障碍组认知障碍组治疗前5.49±2.01 5.01±1.90①治疗后1月5.58±1.99 5.16±1.93治疗后3月6.61±3.99②6.03±3.13②组别ADL评分/分非认知障碍组认知障碍组治疗前50.48±10.91 42.01±15.90①治疗后1月57.68±10.68②50.72±11.63①②治疗后3月70.28±11.99②66.49±7.63①②

2.2 认知障碍组3亚组的NSE、BNDF水平及ADL评分比较

治疗前，轻度、中度及重度亚组的NSE水平随认知障碍程度的加重呈上升趋势，3亚组比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗1、3月后3亚组的NSE水平逐渐下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），3亚组比较差异仍有统计学意义（P＜0.05）。BDNF水平随认知障碍程度的加重呈递减趋势，3亚组比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗1、3月后3亚组的BDNF水平逐渐上升，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），与轻度亚组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。3亚组的ADL评分随认知障碍程度的加重呈下降趋势，3亚组比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗1、3月后3亚组的ADL评分逐渐升高，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），3亚组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 相关性分析

表2 认知障碍组3亚组治疗前后NSE、BDNF变化及ADL评分情况(，分)

表2 认知障碍组3亚组治疗前后NSE、BDNF变化及ADL评分情况(，分)

注：与轻度亚组比较，①P＜0.05；与中度认知障碍组比较，②P＜0.05；与治疗前比较，③P＜0.05

组别 例数NSE/(ng/mL)轻度亚组中度亚组重度亚组68 44 32治疗前13.71±6.33 15.57±6.66①17.49±5.37①②治疗后1月11.22±4.46③14.43±4.37①③14.52±4.47①②③治疗后3月8.24±3.45③10.31±2.65①③12.23±4.56①②③组别BDNF/(ng/mL)轻度亚组中度亚组重度亚组治疗前6.52±2.91 5.27±1.91①4.82±3.01①②治疗后1月7.46±3.94③5.68±2.24①③5.41±2.93①③治疗后3月7.55±2.13③6.04±4.01①③6.07±2.13①③组别ADL评分/分轻度亚组中度亚组重度亚组治疗前52.36±16.66 50.45±18.42①42.94±17.95①②治疗后1月63.72±11.85③58.68±15.63①③51.63±13.95①②③治疗后3月76.44±8.64③73.28±11.42①③69.70±5.77①②③

认知障碍组血清NSE和MMSE评分呈负相关（r2= 0.635，P＜0.05）；认知障碍组的血清BDNF和MMSE评分呈正相关（r2=0.335，P＜0.05），见图1。

图1 MMSE评分与血清NSE（A）、与血清BDNF（B）的相关性

3 讨论

脑卒中后认知障碍是缺血性脑血管病的严重并发症之一，严重影响患者的生理和心理健康。中华医学会对血管性认知障碍的定义为由脑血管病高危因素或缺血性脑血管病导致的从轻度认知障碍到痴呆的一类综合征[4]，缺血引起额、颞叶及边缘系统结构受损，导致患者记忆、执行能力等高级认知功能障碍。

NSE是一种主要存在于大脑神经元和神经内分泌细胞内并参与糖酵解的特异性酶，绝大部分存在于中枢神经系统，占全脑可溶性蛋白的1.5%。正常情况下体液中含量很低，血液中的NSE含量比脑组织内至少低30倍。当脑组织由于缺血、中毒或外伤导致受损时，细胞膜的完整性遭到破坏，NSE便释放出来。释放出来的NSE，首先进入脑脊液，由于血-脑屏障破坏而进入血液循环，这为脑组织损伤后检测血液中NSE的变化提供了基础，并且已在基础实验中得到证实[5]。NSE作为中枢神经系统的特异性标志物，可特异性地反映脑组织缺血后神经元受损状况，但是其与卒中后导致的认知障碍的关系目前仍存在争议：有研究认为NSE与认知障碍有密切关系，也可作为智能因子参与人的认知活动。有研究发现缺血性卒中导致的认知障碍程度与血清NSE密切相关，认知障碍程度越重其NSE水平越高，且MMSE评分与NSE呈负相关[6]。

BDNF属于神经营养因子家族成员，主要分布于中枢神经系统，对维持神经元的存活、生长、分化以及损伤后修复与再生有非常重要的作用，它是保护神经元存活和生长的最有效的生物活性物质[7]，故脑组织中BDNF表达的增加，可反映损伤神经细胞修复的激活。小鼠模型表明脑组织中的BDNF能通过血脑屏障而进入血液，故推测血清水平可反映脑中的BDNF水平[8]。张国平等[9]的研究发现，血清中BDNF的水平在卒中后抑郁患者降低，且其水平与抑郁程度呈负相关，抑郁程度越重其血清中BDNF的含量越低。随着治疗时间的延长及病情的恢复，其含量逐渐升高，之后略降低[10]。

本研究发现，外周血中NSE含量与患者脑梗死后的认知障碍程度呈负相关，外周血中BDNF含量与认知障碍程度呈正相关。可进行进一步深入研究，明确NSE及BDNF是否可作为脑梗死后的认知障碍的标记物及预测其严重程度。本研究的不足之处在于样本量较少，且为横断面研究，其结果有待大样本研究证实。

[1]Kang EB,Cho JY.Effect of treadmill exercise on PI3K/AKT/mTOR, autophagy,and Tau hyperphosphorylation in the cerebral cortex of NSE/ htau23 transgenic mice[J].J Exerc Nutrition Biochem,2015,19:199-209.

[2]Fisher M,Mellon SH,Wolkowitz O,et al.Neuroscience-informed Auditory Training in Schizophrenia:A Final Report of the Effects on Cognition and Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor[J].Schizophr Res Cogn,2016,3:1-7.

[3]中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志,1996,29:379-380.

[4]中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组．血管性认知障碍诊治指南[J]．中华神经科杂志,2011,44:142-147.

[5]Angelov DN,Neiss WF,Gunkel A,et al.Axotomy induces intranuclear immunolocalization of neuron-specific enolase in facial and hypoglossal neurons of the rat[J].J Neurocytol,1994,23:218-233.

[6]王相斌,宋福聪,郭鹏,等.卒中后认知功能障碍与神经元特异性烯醇化酶相关性研究[J].河北医药,2010,32:1360-1361.

[7]Ding Y,Li J,Luan X,et al.Exercise pre-conditioning reduces brain damage in ischemic rats that may be associated with regional angiogenesis and cellular over expression of neurotrophin[J].Neuroscience,2004,124: 583-591.

[8]Pan W,Banks WA,Fasold MB,et al.Transport of brain-derived neurotrophic factor across the blood-brain barrier[J].Neuropharmacology,1998, 37:1553-1561.

[9]张国平,王莉莉,王海燕.老年脑卒中后抑郁与卒中缺损程度及血清脑源性神经营养因子的相关性研究[J].中华老年医学杂志,2015,34: 612-615.

[10]陈立英,廖仁昊,高媛,等.康复训练对脑梗死患者神经功能转归及血清神经元特异性烯醇化酶、脑源性神经营养因子含量的影响[J].中国老年学杂志,2014,34:4470-4472.

（本文编辑：王晶）

Correlation between Cognitive Function and Serum Levels of Neuron Specific Enolase and Brain-derived Neurotrophic Factor in Patients with Ischemic Stroke

LIU Yu-ming,XU Zhi-qiang, DENG Yan-hua.Department of Neurology,The Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510150,China

Objective:To explore the correlation of cognitive impairment induced by ischemic stroke and serum neuron specific enolase(NSE),brain-derived neurotrophic factor(BDNF).Methods:Total 218 patients with ischemic stroke were divided into groups of cognitive impairment(n=144,68 cases in mild subgroup,44 cases in moderate subgroup and 32 cases in severe subgroup)and none cognitive impairment(n=74)according to MMSE scores.The activity of daily living(ADL)scores and serum NSE,BDNF were examined before and 1,3 months after treatment.Results:The NSE levels of cognitive impairment group were significantly higher than those in the none cognitive impairment group before and 1,3 months after treatment(P＜0.05).The BDNF level of cognitive impairment group was lower than that in the none cognitive impairment group(P＜0.05)before the treatment.The BDNF levels between the two groups was different 1 month after treatment(P＜0.05)but showed no difference 3 months after treatment(P＞0.05).The ADL scores of cognitive impairment group were significantly higher than those in the none cognitive impairment group before and 1,3 months after treatment(P＜0.05). The NSE level in serum was negatively correlated with MMSE scores in patients with cognitive impairment(r2= 0.635,P＜0.05),and the BDNF in serum positively correlated with MMSE scores in patients with cognitive impairment(r2=0.335,P＜0.05).Conclusion:The NSE and BDNF levels of patients with ischemic stroke were closely related to the severity of cognitive function.

R741;R741.02;R743

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.004

广州医科大学附属第三医院神经内科广州 510150

广东省科技计划项目（No.2012B0318004 34）

2016-01-14

刘宇明ming-ly@qq.com