LMHFV治疗骨质疏松及骨折的机制

龙虎成　葛建华　鲁晓波

摘要：将机械刺激应用于骨科疾病的治疗一直是学术界的研究热点，近年研究发现：低强度高频率振动（LMHFV）在促进成骨等方面有较理想的效果，特别是针对骨质疏松、骨折后的处理等较常规的药物治疗有明显优势。大量的体内、外实验及临床调查逐渐揭示了LMHFV影响成骨的部分机制，但因各类研究方法不尽相同。本文结合近几年国内外关于LMHFV的研究，重点总结了其刺激成骨的几个主流学说，并指出了现有研究及其结果的盲点和发展空间，希望可以为以后的相关研究做铺垫并提供新思路。

关键词：振动刺激；成骨作用；骨质疏松；骨折

Abstract：Applying mechanical stimulation in the treatment of orthopedic diseases has been the research focus in the academia，LMHFV shows its superiority on developing osteogenesis in recent yearsresearch，particularly in the treatment of osteoporosis and fracture.Existing？research discovers a series of mechanisms of LMHFV，but not systematic.This paper concludes both domestic and abroad theories in recent years research on LMHFV，hoping to lay the groundwork for futures progress.

Key words：Vibration；Osteogenesis；Osteoporosis；Fracture

1 LMHFV具有良好的成骨效应

应力是调节骨生长和重塑的关键因素，随着人们对健康重视程度的提高，非药物性防治骨质疏松、提高骨骼质量的方法成为生物医学工程、骨科、康复学界关注的焦点。其中低强度高频振动（Low-magnitude high-frequency vibration，LMHFV）作为一种非侵袭性的生物力学刺激手段，在诸多体内、体外的实验及临床调查中发现，LMHFV具有良好的成骨效应[1-2]。在骨化周期中，成骨细胞与破骨细胞形成的“骨形成-吸收”偶联，是维持骨结构完整及骨强度的关键。其中源于多能骨髓间充质细胞的成骨细胞，是骨形成的主要功能细胞。成骨细胞能分泌ALP、钙盐结晶体、骨钙素等，参与矿化促进骨结节的形成[3]。而在LMHFV的刺激下，成骨细胞的分化、成熟、活化各阶段都能得到加强，从而达到促进成骨作用的目的。

研究表明，LMHFV刺激加强了多种细胞因子诱导成骨细胞分化及生成的作用，且可能通过自分泌和旁分泌的方式放大该效应[4]。实验中还发现LMHFV不仅增加了成骨细胞的量，还增加了其ALP的分泌量和活性，另外它还可促使钙盐的沉积和矿化[5]，从而促进了成骨。

Chung SL等[6]的研究发现LMHFV对成骨细胞和破骨细胞的作用呈阶段性：LMHFV在骨折后的恢复前期可促进成骨细胞而抑制破骨细胞的分化，而在后期LMHFV又能刺激破骨细胞的分化作用来促进骨的重塑。

2 破骨细胞的形成和活化

破骨细胞的形成和活化需要RANKL（核心因子κB受体活化因子配体）和RANK（核心因子κB受体活化因子），OPG则与RANKL竞争性结合RANK，通过拮抗RANKL-RANK的作用来干扰破骨细胞的形成和生存。由此可见RANKL/OPG的比值决定了破骨细胞的分化和生存，进而影响骨的吸收率[6-7]。实验表明RANKL/OPG的变化依赖于Wnt信号通路的激活，它的激活提高了成骨细胞对振动的敏感性。相关的研究[8]也证实了Wnt信号能通过调控RANKL-OPG通路来间接影响成骨。不仅如此，Wnt通路在影响BMSCs的成骨分化中同样起到关键作用：接受一段时间的LMHFV刺激后，骨折的大鼠骨质结构组织学愈合等级普遍较高；碱性磷酸酶染色细胞染色增强；骨保护素、RANKL基因的mRNA水平高表达，说明振动可促使BMSCs向成骨细胞发生分化[9]。这些结果也与Miki T[10]等的研究认为，“经典的Wnt/β-catenin信号通路是振动刺激成骨过程中最重要的信号调控通路”这一观点相一致。除了Wnt通路外，分裂原活化蛋白激酶（MAPKS）通路[9]、ERK1/2通路[11]，也是机体将机械刺激转为生物信号的重要通路，他们的激活同样能通过上述细胞因子的表达来调控成骨细胞和破骨细胞。

3 骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（BMSCs）是骨对环境刺激响应的主要效应细胞之一，其增殖活性和功能状态的改变直接反映了环境刺激下骨组织分化、生长的状态[12]。有研究表明，Wnt信号通路通过上调成骨分化相关基因来促进BMSCs向成骨细胞分化，并通过减少脂肪形成转录因子的表达抑制BMSCs向前脂肪细胞分化[13]。

另外，实验中还发现摘除卵巢后的绝经大鼠模型组的骨骼，对振动刺激比未摘除卵巢的绝经前大鼠模型组更为敏 感[14]。这是由于雌激素通过其受体亚型ER-β的信号来对骨细胞的振动刺激敏感性进行了负调节[15]。由此可见，雌激素的作用可能便是有报道称振动刺激对健康大鼠骨质影响不明显的原因之一。

很多研究已经证实LMHFV对成骨的刺激作用是频率依赖性的[16]，这与之前Rosenberg N[17]等的研究报告相一致。Stuermer EK等[14]的研究也指出，促进骨折愈合和骨质疏松增强骨质量所对应的最佳振动模式有很大不同（包括强度、振幅、频率、持续时间等），且这可能与基因表达及骨折愈合过程中各类成骨因子的血清浓度变化有关。

4 结论

通过动物实验及临床调查可知，LMHFV对机体成骨方面的影响归纳如下：促进成骨细胞分化、基质矿化；增加骨量骨密度，减少骨质中脂质沉积；快骨折后骨痂的形成和后期塑形。不过LMHFV也还存在一些问题需要我们继续探索：①治疗骨质疏松和促进骨折愈合分别对应的最适振动参数；②骨折愈合的不同阶段对应的的最适振动参数；③完整的LMHFV能上调的成骨相关基因种类及细胞因子。

终上所述，LMHFV对成骨作用的影响使其针对老年性骨质丢失、绝经后妇女骨质疏松症、骨折后的康复或非手术处理骨折等方面都有较大的临床应用前景，值得我们进一步研究。

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编辑/翟辰万