硝基咪唑类抗结核新药研究进展

胡明豪 陆宇



·综述·

硝基咪唑类抗结核新药研究进展

胡明豪 陆宇

结核病严重威胁着人类健康。随着耐药结核病患者的不断增多，研究活性强、安全性高的抗结核新药是解决结核病防控问题的重要手段。近年来抗结核新药研发取得重大进展，其中，硝基咪唑类抗结核新药具有强大的抗结核活性，临床试验耐受性良好，联合使用还有望缩短抗结核疗程。笔者主要从硝基咪唑类药物体内外抗结核活性、作用机制及耐药研究、药物代谢动力学、临床应用等方面进行综述。

结核； 药物，临床试用； 硝基咪唑类

结核病是由结核分枝杆菌(MTB)引起的传染性疾病。因其治疗周期长，患者依从性差，以及治疗方案不合理等诸多因素易导致耐药结核病的发生。随着耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB)患者的不断增多，结核病的防控形势日趋严峻。2015年世界卫生组织(WHO)全球结核病报告显示，2014年全球罹患结核病者有960万例，有150万例患者死于结核病[1]。目前还缺乏有效的治疗MDR-TB的药物，亟需研发疗效确切、治疗周期短、安全性高的新型抗结核药。

硝基咪唑类化合物最初用作癌症化疗中的放射增敏剂，后来的研究发现其对培养的复制期MTB具有活性，在小鼠MTB感染模型具有明显体内活性[2]。CGI-17341作为硝基咪唑类先导化合物，曾由于它的致突变性一度使其深入研究受影响。然而同时发现，双环的硝基咪唑类可能有良好的抗结核活性。因此，研究人员对CGI-17341进行结构改造，合成一批3位取代的硝基咪唑类化合物，其中超过100种化合物抗结核活性超过或与CGI-17341相当，而且没有致突变性[2]，PA-824正是这类新化合物之一。

由于硝基咪唑类抗结核新化合物具有诸多优良特性，使得它们的研发相对比较迅速，有多个化合物处于不同的研发阶段。笔者就研究热点的硝基咪唑类抗结核新药(德拉马尼、PA-824、TBA-354)的抗结核活性、作用机制及耐药研究、药物代谢动力学、临床应用等方面予以综述。

一、抗结核活性

1.德拉马尼(Delamanid、Deltyba、Dlm、OPC-67683)：由日本大冢制药有限公司研发，2014年5月已获欧盟委员会批准上市。德拉马尼体外抗MTB具有很高活性，其对67株敏感或耐药的MTB临床分离株的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)值为0.006～0.024 μg/ml[3]；对细胞内MTB也显示出强大的杀菌活性，0.1 μg/ml剂量的德拉马尼活性与3 μg/ml剂量的利福平相当，且强于3 μg/ml 剂量的异烟肼或1 μg/ml剂量的PA-824。在治疗小鼠慢性MTB感染模型中，小鼠肺活菌计数明显随着德拉马尼剂量(≥0.313 mg/kg)的增加而下降，并且在0.625 mg/kg的给药剂量时，菌负荷下降95%，可见其活性呈剂量依赖型。在美国癌症研究所(Institute of Cancer Research，ICR)小鼠模型中，含德拉马尼的新联合疗法与标准治疗方案就MTB清除率比较：前者在治疗最初的3个月表现出MTB清除率快速而一致性的下降，且治疗4个月后，6只小鼠肺中均未发现有菌落。而标准方案中，治疗6个月后有4只小鼠(n=5)肺中检测到菌落[3]。这表明包含德拉马尼的新方案比标准方案可以至少缩短2个月的疗程。

2. PA-824(Pretomanid，Pa)：由美国全球抗结核药物开发公司联盟(TB alliance)研发，具有较高的抗MTB活性，它对MTB的MIC为微摩尔级，对MTB敏感株和单耐利福平的临床分离株MIC值在0.015～0.25 μg/ml，对多耐药和耐多药MTB也较敏感，这表明它与现有的抗结核药无交叉耐药性[2]。它对MTB的杀菌浓度仅为其MIC的4倍。甲硝唑常用于治疗厌氧菌感染，而PA-824在结构上与它具有一定相关性。有研究通过建立厌氧环境培养MTB分离株模型，结果显示PA-824具有抗静止期MTB活性，表现出类似于甲硝唑的杀菌活性[4-5]。在硝基咪唑类化合物中，PA-824不是体外活性最强的抗MTB药物，但有研究发现它在感染小鼠的口服给药治疗中表现出活性最强。在治疗小鼠MTB感染急性模型中，PA-824按每天25 mg/kg口服给药，连续给药10 d，小鼠肺和脾组织中的MTB负荷减少量与异烟肼25 mg/kg的给药剂量相当[2]。Tyagi等[6]的小鼠慢性感染模型中，当PA-824以1次/d的剂量给药，其最小有效量和最小杀菌量分别是12.5 mg/kg和100 mg/kg。在起初的2个月内，PA-824(100 mg/kg)和异烟肼(25 mg/kg)活性相当，但未表现出两者的协同作用。但两者的联合使用明显减少了异烟肼耐药突变株的出现。在接下来的4个月(利福平+异烟肼+吡嗪酰胺治疗2个月后)，PA-824(100 mg/kg)相比于异烟肼(25 mg/kg)或莫西沙星(100 mg/kg)表现出明显的活性，且与利福平和异烟肼的联合使用活性相当。

3.TBA-354：是第二代窄谱具有抗结核作用的硝基咪唑类化合物，对复制期和非复制期MTB具有良好的体外抗菌活性，对MTB标准菌株H37Rv和临床分离株(敏感株或耐药株)均具有良好抗菌活性。Upton等[7]的研究中，TBA-354 对复制期H37Rv的MIC值与德拉马尼相同(0.004 μmol/L)，且均比PA-824(0.034 μmol/L)低。TBA-354 对10株MTB敏感或耐药的临床分离株的MIC值范围是0.02～0.36 μmol/L，同样比PA-824(0.38～1.39 μmol/L)低。在治疗小鼠MTB感染急慢性模型中，它表现出时间和剂量依赖性体内杀菌活性，其杀菌效能和德拉马尼相似，且强于PA-824。在一项新疗法的小鼠感染模型研究中[8]，单药疗法的TBA-354功效是PA-824的5～10倍，联合贝达喹啉时功效是PA-824的2～4倍。

二、作用机制及耐药研究

硝基咪唑类抗结核药具有强大的抗结核活性，作用机制独特。PA-824仅对MTB复合群具有抗菌活性，而且对非繁殖期MTB或持留菌和耐多药菌株均具有较强抗菌活性[9]，通过一个全新的作用机制发挥作用。它不仅抑制MTB蛋白质的合成，还抑制MTB细胞壁脂质的合成[2，10-11]。PA-824 是前体药，其化学结构中芳香环上的硝基需经MTB的辅酶F420还原激活，进而发挥杀菌作用。在缺氧环境中，PA-824作为NO供体通过呼吸毒性发挥作用：它被MTB中的脱氮黄素依赖型硝基还原酶(deazaflavin-dependent nitroreductase，Ddn)激活，导致菌体内反应性氮成分(尤其是NO)的释放，使得NO集聚并产生毒性环境，阻碍菌体内正常的电子传递，从而杀死非复制期MTB。此外，PA-824还可以降低菌体内三磷酸腺苷水平，使MTB无法获得维持细胞膜完整性所需最低能量而致死[2]。在有氧环境中，PA-824 通过抑制MTB细胞壁脂质合成组分中的甲氧基分枝菌酸和酮基分枝菌酸(区别于异烟肼抑制α-分枝菌酸)，进而发挥杀菌活性[10,12]。德拉马尼与PA-824作用机制相似[3，13]，对革兰阳性菌和革兰阴性菌无活性[14]，这提示它们用于临床抗结核治疗时，在预防耐药菌产生上有一定优势。TBA-354作用机制亦与PA-824相似，详细机制有待更深入的研究。

硝基咪唑类抗结核药属于前体药，抗结核活性的发挥需要依赖菌体内辅酶F420(一种药物代谢酶)的生物转化。因此，研究者们认为菌体内表达辅酶F420的有关基因(fgd1、ddn、fbiA、fbiB、fbiC)中任何一种基因发生突变是导致这类药物对MTB发生耐药的原因；其中对fgd1和ddn基因(均与前体药物活化相关)突变的分析发现，它们的突变位点分布呈现多样性，主要表现为基因移码突变或提前终止引起的蛋白完全破坏[15-16]。目前，PA-824对MTB没有明确规定的耐药临界值，曾有研究中用2 μg/ml作为PA-824耐药株出现的临界值[17]；临床研究中常把0.2 μg/ml作为耐药临界值来定义德拉马尼耐药，但是这一临界值尚需进一步的临床确证[15]。有研究发现，MTB敏感株对TBA-354自发产生耐药的突变率是3×10-7，略高于对PA-824的突变率(6.5×10-7)[17]。而在另一项研究中，MTB对德拉马尼自发产生耐药的突变率(6.44×10-6～4.19×10-5)较高，类似于异烟肼和PA-824，而利福平和莫西沙星相对较低[15]。这表明硝基咪唑类抗结核药中PA-824相对不容易产生耐药，而德拉马尼单药用于抗结核治疗将很容易产生耐药。

三、药物代谢动力学

1.德拉马尼：水溶性差，绝对生物利用度大约在25%～47%之间。空腹服用吸收较差，餐后(尤其是高脂餐)口服比空腹服用生物利用度能提高2倍以上。它与血浆蛋白结合率在99%以上，血浆半衰期(T1/2)为30～38 h。与一线抗结核药相比，其血浆药物浓度很低。德拉马尼主要通过粪便排泄，少量通过尿液排泄。血浆中的德拉马尼主要通过白蛋白代谢，少量通过细胞色素P450(CYP450)酶系中的CYP3A4酶代谢，因此也可以用于治疗MTB和HIV双重感染的结核病患者。虽然德拉马尼在体内的4种主要代谢产物抗结核活性较弱，但这些代谢产物(尤其是DM6705)可能与QT间期延长有关[15,18]。

2.PA-824：动物试验中口服能被迅速稳定吸收，进而分布到肺脾等靶器官，具有良好的组织穿透性，在靶器官中的浓度远高于血浆浓度。单次给药和多次给药临床试验中，其达峰时间(Tmax)为4～5 h，T1/2为16～20 h[2，19]。在动物感染模型中，它的口服疗效最好。研究表明，它对CYP450酶系没有明显抑制作用，这表明PA-824可以与一些依赖于CYP450酶系代谢的药物联合使用，提示它可以用于MTB和HIV双重感染的结核病患者的治疗。

3．TBA-354：与PA-824和德拉马尼相比，最明显的特点是生物利用度高。TBA-354穿透力良好，受食物影响较小(区别于德拉马尼)，它半衰期长，最终半衰期为8～12 h，这提示它未来可能用于每日1次的抗结核治疗方案中[7，20]。

四、临床研究

1.德拉马尼：临床Ⅰ期试验中，其安全性、耐受性和药效学研究结果较好，主要临床试验数据未在同行评议的期刊发表，可从欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)官方报告中获得。正在招募儿童MDR-TB患者的非随机临床试验旨在确定儿童服用德拉马尼的剂量及安全性，结果值得期待(表1)。临床Ⅱ期试验中，Diacon等[21]用4种不同剂量组(100、200、300、400 mg，1次/d)的德拉马尼对54例利福平敏感的结核病患者早期杀菌活性(early bactericidal activity，EBA)研究发现，德拉马尼的平均EBA为中等强度，菌落下降计数是0.04 logCFU·d-1·ml-1，且各剂量组患者安全耐受。随后，Gler等[22]的一项随机、安慰剂对照、多中心临床Ⅱ期试验中，481例MDR-TB患者入组，在2个月的短程联合疗法中，含德拉马尼(100 mg，2次/d)的优化背景方案试验组患者痰菌液体培养阴转率较安慰剂组高(分别是45.4%、29.6%)，固体培养也得到类似结果；虽然临床上未见QT间期明显延长(>500 ms)的报道，但含德拉马尼的方案(200 mg，2次/d；100 mg，2次/d)中QT间期延长发生频率高于安慰剂组(分别为13.1%、9.9%和3.8%)，且这些患者中QT间期延长均与临床表现(如心律失常或晕厥)无关[22-23]，说明这一不良反应与德拉马尼的使用有关。Skripconoka等[24]在该方案的后续开放性研究中发现，包含德拉马尼治疗≤2个月疗程的方案与治疗≥6个月的方案相比，满意的结果(治愈和完成治疗)由55%上升到74.5%，而且MDR-TB患者死亡率由8.3%下降到1%[24-26]。该方案的临床Ⅲ期研究预估在2017年5月结束，我们期待其更多安全性和疗效的评估结果。最新报道的1例严重XDR-TB临床患者中，德拉马尼和贝达喹啉首次在联合治疗方案中取得比较满意的结果[27-29]，这种新联合方案值得关注。即将启动的由法国无国界医生(Médecins Sans Frontières France)赞助的包含德拉马尼的新联合方案(德拉马尼+贝达喹啉+氯苯吩嗪+左氧氟沙星+莫西沙星+利奈唑胺+吡嗪酰胺)旨在研究其安全性及疗效，结果值得期待。总之，德拉马尼使用安全且耐受性良好，临床试验中出现的引起研究者们最关注的主要不良反应是QT间期延长，其中低蛋白血症或许是促使其发生的危险因素；其他不良反应包括恶心、腹痛、头痛、失眠等有待进一步考证[15,18]。

2.PA-824：临床Ⅰ期研究中，Ginsberg等[19]对PA-824安全性、耐受性和药效学进行了评估，入选的58例健康受试者对该药表现出良好的耐受性，且均未出现重大或严重的不良事件(仅有血清肌酐轻微短暂的升高)。在随后的研究中，他们对47例口服8 d PA-824的健康受试者的肾功能进行了评估，结果表明可逆性的肌酐升高并非导致肾功能产生病理学影响的原因[30]。Winter等[31]研究了14名健康成人受试者中PA-824和咪达唑仑(CYP3A4酶底物)的药物代谢动力学相互作用，结果表明PA-824 对CYP3A4酶不具有临床意义上的诱导或抑制作用。Dooley等[32]对52名健康志愿者PA-824和抗逆转录病毒药物(洛匹那韦、利托那韦、依法韦仑)同时服用的安全性、药物代谢动力学等研究发现，受试者对同时服药完全耐受，洛匹那韦和利托那韦对血浆PA-824 的暴露影响极小，而依法韦仑会降低其血浆暴露。这些结果表明，PA-824安全性、耐受性和药物代谢动力学等方面是比较理想的，还可以考虑用于MTB和HIV双重感染的结核病患者的治疗。临床Ⅱ期研究中，Diacon等[33]的一项随机化研究结果显示，在69例药物敏感的涂阳肺结核患者中，PA-824 以4种不同剂量(200、600、1000、1200 mg)给药时，EBA相同，菌落下降计数都是0.1 logCFU·d-1·ml-1，结果表明PA-824的EBA与其血药浓度高于MIC的时间有关，而与血药峰浓度/最低抑菌浓度(Cmax/MIC)无关，这恰好与Ahmad等[34]的小鼠感染模型中PA-824活性具有时间依赖性研究结论相符合。研究还发现，PA-824以100～200 mg(1次/d)的剂量服用14 d似乎是安全有效的，但可能引起轻微的QT间期延长[35]。新药联合治疗方案中，PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺平均14 d EBA(0.233)明显高于其他试验组(贝达喹啉、PA-824+贝达喹啉、贝达喹啉+吡嗪酰胺：0.061、0.114、0.131)，与标准治疗方案(HRZE：0.140)具有可比性，PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺方案耐受性好且安全(85例患者中有1例出现QT间期改变)[36]。后续的一项8周临床随机对照试验中，207例受试者(包括敏感和耐药患者)对PA-824+莫西沙星+吡嗪酰胺方案均表现为良好耐受且安全有效[37]。鉴于该新方案诸多优势，其治疗敏感和耐药结核患者的临床Ⅲ期研究正在开展(表1)，以期缩短和简化抗结核治疗。最新的一项联合治疗方案(贝达喹啉+PA-824+利奈唑胺)于2015年3月启动，旨在对耐药结核病患者治疗的安全性及疗效进行评价。综上可知，PA-824用于MTB的治疗是安全有效的。对于PA-824 联合莫西沙星使用可能出现QT间期变化，有关研究正在进行。

3.TBA-354：于2015年1月进入临床Ⅰ期试验，对健康受试者的安全性、耐受性及药物代谢动力学进行了评估，目前该研究已完成，但未公布相关数据结论，即将进入临床Ⅱ期研究。

综上所述，硝基咪唑类抗结核新药(德拉马尼、PA-824、TBA-354)不仅具有强大的体内外抗菌活性，而且往往可以同时作用于快速增殖菌群和静止期非复制菌群，对MTB敏感株或耐药株均有良好抗菌活性。全新而独特的作用机制，使得它们与传统抗结核药物无交叉耐药。但MTB对它们自发产生耐药的突变率相对较高，提示临床应用中仍需注意患者自身耐药情况的发生，其耐药机制仍有待深入研究。它们具有比较理想的药物代谢动力学参数，对CYP450酶系没有明显抑制作用。临床试验中，这类药物用于治疗耐药结核病具有较好的疗效，还可以考虑用于MTB和HIV双重感染的结核病患者的治疗。临床中的主要不良反应为QT间期延长。

表1 硝基咪唑类抗结核新药正在进行或已完成的临床试验

注 数据来自遏制结核病合作伙伴关系(www.newtbdrugs.org)和美国国立卫生研究院临床试验官网(ClinicalTrials.gov)，截止到2016年6月

由于耐药结核病的发病形势日趋严峻，针对耐药结核病研发活性强、安全性高的抗结核新药或化疗方案具有十分重要的意义，期待这类新药能够得到更深入的研究与开发，早日用于临床，为耐药结核病患者带来福音。

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(本文编辑：李敬文)

Advance on new anti-tuberculosis drugs of nitroimidazoles

HUMing-hao,LUYu.

DepartmentofPharmacology,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China

LUYu,Email:luyu4876@hotmail.com

Tuberculosis (TB) causes serious threaten to human health. As the number of drug-resistant TB patients is increasing, studies on new anti-TB drugs with high activity and low toxicity are very important. Major progresses have been made in the development of new anti-TB drugs in recent years, of which the nitroimidazoles drugs are with powerful anti-TB activities, and well tolerated in clinical trials, furthermore, if combined with other drugs, they could shorten the course of anti-TB treatment. This review will introduce the anti-TB activity in vitro and in vivo, mechanism, drug-resistance, pharmacokinetics and clinical application of nitroimidazoles.

Tuberculosis; Drugs, investigational; Nitroimidazoles

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.11.019

“十二五”国家科技重大专项(2015ZX09102007-015)；北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助(zYLx201304)

101149 首都医科大学附属北京胸科医院耐药结核病研究北京市重点实验室 北京市结核病胸部肿瘤研究所药物研究室

陆宇，Email：luyu4876@hotmail.com

2016-06-27)