白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌的临床观察

尹 敏， 仲悦娇， 袁 渊， 沈 波

临床与基础研究

白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌的临床观察

尹 敏， 仲悦娇， 袁 渊， 沈 波

目的 探讨白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期胰腺癌患者的临床疗效及不良反应。方法 选择2010年8月至2014年7月就诊于南京医科大学附属肿瘤医院的35例晚期转移性胰腺癌患者，均以白蛋白结合型紫杉醇为基础药物的联合化疗方案治疗，回顾性分析其治疗效果和安全性。结果 35例患者均可评估疗效。无完全缓解(CR)病例，13例部分缓解(PR)，16例疾病稳定(SD)，6例疾病进展(PD)。其中，一线治疗中7例PR，5例SD；二线治疗中4例PR，7例SD；二线以上治疗中4例SD。一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)为7.1个月，二线治疗的mPFS为4.8个月，二线以上治疗的mPFS为5.3个月。主要不良反应为脱发、血液毒性、肝功能损伤、消化道反应等，经对症处理后均好转。结论 白蛋白结合型紫杉醇联合化疗治疗晚期胰腺癌疗效肯定，耐受性良好，值得进一步研究。

白蛋白结合型紫杉醇； 晚期胰腺癌； 化疗； 联合化疗； 疗效； 不良反应

目前，胰腺癌发病率居所有恶性肿瘤的第十位[1]，死亡率位于第七位[2]，且发病率仍呈逐年升高趋势。全身化疗是治疗晚期胰腺癌的主要方法，但是可选择药物较少且疗效欠佳。白蛋白结合型紫杉醇属于细胞毒药物，以人血白蛋白作为药物载体，去除了有机溶剂所致的不良反应，用药前无需预处理，提高疗效的同时也提高了安全性，因此成为临床研究的热点。江苏省肿瘤医院于2010年8月起将以白蛋白结合型紫杉醇为基础的联合化疗方案应用于晚期胰腺癌患者的临床治疗，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2010年8月至2014年7月南京医科大学附属肿瘤医院收治35例晚期转移性胰腺癌患者，其中男21例，女14例，年龄34～80岁。25例为病理学诊断，10例为临床诊断。胰头部11例，胰体部7例，胰体尾部9例，胰尾部8例。肝转移15例，肺转移5例，脾脏转移5例，累及十二指肠或大网膜16例。13例患者CA199正常，22例CA199升高(137.9～27 463.0 U/ml)。其中一线治疗为12例，二线治疗13例，二线以上10例。单药4例，联合用药31例。本研究通过江苏省肿瘤防治研究所伦理委员会审核，所有入组患者均已签署知情同意书。

1.2 化疗方法 所有患者均采用以白蛋白结合型紫杉醇为基础的联合方案治疗。主要联合药物为吉西他滨(1 000 mg/m2静脉滴注30 min，第1、8天)，奥沙利铂(130 mg/m2静脉滴注2 h，第1天)，卡培他滨(1 250 mg/m2，2次/d，连续服用14 d)，替吉奥[40～60 mg/次(其中体表面积<1.25 m2给予40 mg/次，1.25～1.5 m2给予50 mg/次，>1.5 m2给予60 mg/次),2次/d，连续服用14 d，每3周重复治疗1次]。排除化疗禁忌后，白蛋白结合型紫杉醇冻干粉剂量200～260 mg/m2，静脉滴注，不做抗过敏预处理，合用抗肿瘤药物按常规给药方法给药，21 d为1周期，直至出现疾病进展或严重不良反应不能耐受继续化疗或拒绝继续化疗或无进展情况下任何原因死亡。

1.3 疗效评价 每个治疗周期后均评价毒副反应，2周期后评价疗效。按实体瘤客观疗效评定标准(RECIST 1.0标准)进行疗效评价，完全缓解(complete response，CR)为患者的目标和非目标病灶全部消失；部分缓解(partial response，PR)为患者的病灶部位最大径之和缩小≥30%;病情稳定(stable disease，SD)为患者的病灶部位最大径之和缩小<30%，或者增大<20%;病情进展(progressive disease，PD)为患者的病灶最大径之和增大超过20%，或出现新病灶，或非目标病灶进展。疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR+PR+SD。无进展生存期(progression free survival，PFS)为从治疗开始至疾病进展或死亡的时间。

1.4 安全评定标准 按照NCI-CTCAE(National Cancer Instituter Common Terminology for Adverse Events)化疗药物毒副反应评定标准，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 中位无进展生存期(mPFS) 一线治疗的mPFS为7.1个月，二线治疗的mPFS为4.8个月，二线以上治疗的mPFS为5.3个月。

2.2 疗效评价 35例患者均可评估疗效。无CR病例，13例PR，16例SD，6例PD，总DCR为82.9%。SD患者中有11例化疗后CA199下降。一线治疗12例中7例PR，5例SD，DCR为100%；二线治疗13例中4例PR，7例SD，2例PD，DCR为84.6%；二线以上治疗10例中2例PR，4例SD，4例PD，DCR为60.0%。

2.3 不良反应 主要不良反应为脱发、血液毒性、消化道毒性、乏力、肝功能异常及周围神经毒性。见表1。

表1 晚期胰腺癌患者治疗后毒性反应发生情况(例，%)

续表1

临床症状化疗毒副反应Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级Ⅲ级+Ⅳ级 粒细胞缺乏8(22.9)4(11.4)2(5.7)3(8.6)5(14.3) 白细胞减少10(28.6)8(22.9)4(11.4)3(8.6)7(2.0) 血小板减少6(17.1)3(8.6)0(0)2(5.7)2(5.7)消化道反应 口腔溃疡3(8.6)4(11.4)1(2.8)0(0)1(2.8) 恶心呕吐15(42.9)5(14.3)0(0)0(0)0(0) 腹泻2(5.7)5(14.3)4(11.4)0(0)4(11.4)乏力8(22.9)6(17.1)2(5.7)0(0)2(5.7)肝功能异常6(17.1)2(5.7)1(2.8)0(0)1(2.8)周围神经毒性5(14.3)2(5.7)1(2.8)0(0)1(2.8)

3 讨论

胰腺癌恶性程度高，早期症状隐匿，诊断困难，进展迅速，易发生早期转移，大多数患者确诊时已处于晚期而失去了手术机会，只能以内科治疗手段进行治疗。现有的临床试验证据还不支持顺铂、5-氟尿嘧啶及伊立替康常规用于胰腺癌的治疗[3]。1997年，美国食品与药物管理局批准吉西他滨单药作为晚期胰腺癌一线治疗标准方案，临床反应率为9.4%，mPFS 3.3个月，临床受益率为23.8%，平均生存时间5.65个月，1年生存率18%，OS为8.8个月[4]。但吉西他滨单药总体效果令人失望。尤建良等[5]报道52例中晚期胰腺癌GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)方案的治疗效果，1年生存率为55.8%，中位生存期为15.8个月。CONROY等[6]的Ⅲ期临床试验提示，FOLFIRINOX方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂)临床反应率为31.6%，mPFS 6.4个月，1年生存率48%，OS为11.1个月，有较好的生存优势，但毒副反应明显增加，5.4%的患者出现发热性中性粒细胞减少症，限制了其推广，仅限于胆红素正常、体能状态0或1分的患者使用。VON等[7]应用白蛋白结合型紫杉醇(Albumin-bound Paclitaxel)与吉西他滨合用治疗晚期胰腺癌临床前研究取得了可喜的结果，ORR为48%，DCR为68%，中位OS为12.2个月，毒副作用小。随后的白蛋白结合型紫杉醇周疗法联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺癌的随机Ⅲ期临床研究(MPACT)[8]结果显示，两药组和单药组的mOS分别为8.5个月和6.7个月, mPFS分别为5.5个月和3.7个月，1年生存率分别为22%和5%，2年生存率分别为9%和4%，两药组较单药组OS、PFS、ORR显著改善；两药组较单药组没有增加危及生命的严重毒副反应。2013年NCCN指南推荐白蛋白结合型紫杉醇可用于晚期胰腺癌的治疗， ZHANG等[9]用白蛋白结合型紫杉醇与吉西他滨合治疗中国人晚期胰腺癌研究发现ORR为41.67%，DCR为83.33%，中位OS为12.17个月。

白蛋白结合型紫杉醇是一种全新剂型紫杉醇类药物，不含聚氧乙烯蓖麻油，利用白蛋白的自然生物特性，通过gp-60介导内皮细胞跨膜转运和蛋白SPARC(一种酸性富含半胱氨酸分泌蛋白)的相互作用增加肿瘤组织对紫杉醇的摄取和蓄积，具有高剂量(较传统紫杉醇提高49%)、高肿瘤组织分布、高疗效、低毒性优势，不需要合成的溶剂作为载体，不需要皮质类固醇或抗组胺药物等预处理，静脉滴注时间短(30 min)，不需要特殊输液装置等优势。2004年在美国上市，2009年也通过国家食品药品监督管理局(SFDA)审批在中国上市。

本研究回顾性分析了以白蛋白结合型紫杉醇为基础药物的联合化疗方案对晚期胰腺癌患者的治疗效果和安全性。我们的结果显示，一线治疗中7例PR，5例SD，0例PD，DCR为100%；二线治疗中4例PR，7例SD，2例PD，DCR为84.6%；二线以上治疗中2例PR，4例SD，4例PD，DCR为60.0%。一线治疗的mPFS得到了不同程度的延长，即使二线以上治疗的患者仍有获益。

有研究显示白蛋白结合型紫杉醇治疗后不良反应类似于紫杉醇，一般多为Ⅰ至Ⅱ级，Ⅲ级以上不良反应少见，主要为中性粒细胞减少、疲乏和周围神经毒性[10]，经对症处理好转，患者可耐受。我们发现，主要不良反应为血液毒性、腹泻、周围神经毒和脱发，经对症处理后均好转，并不影响后续治疗。我们的研究显示，发生Ⅲ至Ⅳ级血液毒性的患者多为二线以上治疗患者，患者体能状态欠佳，且与其他化疗药物联合应用。出现肝功能异常的患者均为吉西他滨或吉西他滨/替吉奥联合化疗患者。治疗病例中无1例发生严重过敏反应，未发生严重心血管事件。我们认为，白蛋白结合型紫杉醇联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效肯定，耐受性良好，值得进一步临床观察。

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The clinical observation of albumin-bound paclitaxel combined chemotherapy scheme in advanced pancreatic cancer

YINMin1，ZHONGYuejiao2

(co-firstauthor)，YUANYuan2，SHENBo2.(1.DepartmentofOncologySurgery,PizhouPeople’sHospital,Pizhou221300; 2.DepartmentofMedicalOncology，JiangsuCancerHospital，Nanjing210009，China)

Corresponding author:SHENBo，E-mail：shenbo987@126.com

Objective To investigate the efficacy and adverse reactions of albumin-bound paclitaxel combined chemotherapy scheme in advanced pancreatic cancer. Methods 35 patients with advanced pancreatic cancer were treated from August 2010 to July 2014 in the Affiliated Jiangsu Cancer Hospital of NJMU. All of these patients were treated with albumin bound-paclitaxel combined chemotherapy scheme (200～260 mg/m2). After 2 cycles of chemotherapy treatment, the recent curative effects were evaluated according to RECIST criteria, the efficacy and adverse reactions were evaluated according to the NCI CTC 3.0 standard. Results The curative effect of 35 patients can be evaluated reasonably. There are no complete remission (CR), 13 cases of partial response (PR) 16 cases of stable disease (SD) 6 cases of disease progression (PD). There are 7 cases of PR, 5 cases of SD, and 7.1 months of mPFS in the first line therapy; 4 cases of PR, 7 cases of SD, and 4.8 months of mPFS in the second line therapy; 4 cases of SD, 5.3 months of mPFS in the third line therapy. The main adverse reactions are hair-loss, bone marrow suppression, hepatic injury and diarrhea. Conclusion The curative effect of albumin bound-paclitaxel is definite, it is tolerable for patients and it is worthwhile to promote in the treatment of advanced pancreatic cancer.

Albumin-bound paclitaxel; Advanced pancreatic cancer; Chemotherapy； Combined chemotherapy； Efficiency； Adverse drug reaction

江苏省卫生厅科研基金资助项目(H201411)

221300 江苏 徐州，邳州市人民医院 肿瘤科(尹 敏)；210009 江苏 南京，南京医科大学附属

肿瘤医院 内科(仲悦娇，袁 渊，沈 波)

尹 敏，女，硕士研究生，主治医师，研究方向：胃肠道恶性肿瘤的诊治及发病机制研究，E-mail：a15380118232@163.com

仲悦娇，女，博士研究生，副主任医师，研究方向：胃肠道及血液系统恶性肿瘤的诊治及肿瘤分子

生物学研究，E-mail：zhongyuejiao@163.com

沈 波，男，博士研究生，主任医师，恶性肿瘤的诊治及肿瘤发病机制的研究，E-mail：shenbo987@126.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.01.007

1674-4136(2016)01-0023-04

2015-09-15][本文编辑：戴雅玥]