艾拉莫德治疗类风湿关节炎的机制及临床安全性观察

徐辉　陈永平　张榜硕　牟庆云　钟晖

【摘要】 目的 通过观察艾拉莫德治疗类风湿关节炎（RA）的病例， 总结归纳其不良反应和毒副作用。方法 60例类风湿关节炎患者口服艾拉莫德25 mg/次， 2次/d， 疗程为24周， 观察其安全性。结果 60例RA患者中2例患者因合并其他疾病而被剔除， 脱落6例， 实际完成观察病例为52例。出现与药物有关的不良事件10件， 主要表现为胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞减少等， 未发现严重不良反应。结论 临床使用艾拉莫德， 观察其常见不良反应轻微， 患者耐受较好， 安全性较高。

【关键词】 艾拉莫德；作用机制；安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.11.087

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种以对称性、小关节、多关节慢性炎症病变为特征的自身免疫性疾病， 主要临床表现为关节疼痛、肿胀， 晚期可出现受累关节功能严重受损、强直和畸形[1]。RA的发病因素与机制复杂， 一旦发病均难以治愈， 且致残率极高， 会对患者生活及生命带来严重的影响[2]。慢作用抗风湿病药物（DMARDs）可以控制RA的活动， 改善患者系统性的症状。但传统的DMARDs因为疗效及相关不良反应， 并不适合所有患者。艾拉莫德作为新型的抗风湿性药物， 因其多方面的抗风湿作用机制， 近年来被用于治疗RA。本研究观察了临床上艾拉莫德治疗类风湿关节炎的病例， 通过对其不良反应和毒副作用的归纳整理， 希望为艾拉莫德在临床治疗的安全性评价方面提供依据。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 本研究起止时间为2014年9月～2015年9月， 患者依据欧洲抗风湿联盟（EULAR）和美国风湿病学会（ACR）2010年推出的RA诊断标准[3]， 均诊断为类风湿关节炎。患者入组时均病情活动。排除有血液系统、内分泌系统疾病， 严重的心、肝、肺、肾等重要脏器病变， 活动性胃肠道疾病， 未控制的感染患者。60例RA患者均参与了研究， 2例患者因合并其他疾病而被剔除。58例中男22例（37.93%）， 女36例（62.07%）， 年龄29～67岁， 平均年龄（46.15±6.62）岁。脱落6例， 脱落率为10.34%， 其中失访5例， 因不良事件退出1例。实际完成观察病例为52例。

1. 2 方法 患者口服艾拉莫德片（江苏先声药业有限公司， 规格：25 mg/片） 25 mg/次， 2 次/d， 疗程为24周。入组前使用风湿治疗药物的患者， 停药时间>4周；入组时仍在使用其他风湿治疗药物的患者， 既往药物治疗时间>3个月。

1. 3 安全性观察 观察入组患者在治疗期间发生的临床和实验室的不良反应， 分别记录其临床表现、持续时间、处理方法、病情转归及严重程度， 患者是否因此终止治疗， 是否有合并用药， 分析其不良反应与药物的相关性。

2 结果

本次研究出现与药物有关的不良事件10件， 不良反应率19.23% ， 分别为胃肠道反应5例（9.62%）， 转氨酶升高2例（3.85%）， 白细胞减少1例（1.92%）， 蛋白尿1例（1.92%）， 皮疹1例（1.92%）。

2. 1 胃肠道反应 5例发生胃肠道不良反应的患者均出现不同程度的腹胀、腹痛、上腹部不适， 1例患者出现恶心、呕吐、食欲减退， 2例患者出现轻度腹泻。患者停药后， 给予质子泵抑制剂（奥美拉唑或兰索拉唑）等对症处理， 症状均得到缓解或消失。再次给予患者口服艾拉莫德25 mg/次， 1次/d， 嘱饭后服用。4周后改为25 mg/次， 2次/d， 患者均未再出现胃肠道反应。5例中有4例为老年患者， 考虑可能与老年患者胃肠道对药物的耐受量低有关。

2. 2 转氨酶升高 2例患者入组前查肝功能正常， 服药8周内出现转氨酶[谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）]升高。1例患者为轻度升高， 转氨酶< 2倍正常值上限（Upper Limit of Normal， ULN）， 给予降低艾拉莫德剂量， 改为25 mg /d， 1周后复查转氨酶正常， 后每月检查肝功能均正常。1例患者查肝功能， ALT 123 U/L， AST 110 U/L， 转氨酶显著升高（>3倍ULN）， 停用艾拉莫德并给予保肝治疗， 患者肝功能恢复正常。再次给予患者艾拉莫德 25 mg/d 剂量， 1周后复查肝功能， 转氨酶 >3倍ULN， 遂停药退出研究。2例患者入组期间分别使用甲氨蝶呤及来氟米特， 既往DMARDs治疗时间 >3个月。因单独使用甲氨蝶呤或来氟米特都可以出现肝功能损伤， 考虑与艾拉莫德的联合使用可能会增加相关不良反应的风险。

2. 3 白细胞减少 本例患者服药2周后查血常规示白细胞3.1×109/L， 无发热、头昏、乏力等症状， 未予处理， 继续服用艾拉莫德， 每2周复查血常规均提示白细胞轻度减少， 10周后白细胞恢复正常。

2. 4 蛋白尿 本例患者在服药第6～14周期间3次查尿常规均示蛋白（+）， 患者无不适， 查肝、肾功能正常， 未予处理， 14周后蛋白尿自行消失。

2. 5 皮疹 1例患者服药期间出现颈部及四肢皮疹伴皮肤瘙痒， 无其他不适， 未停用艾拉莫德。给予氯雷他定10 mg/次， 1次/d， 2 d后皮疹消失， 未再复发。

3 讨论

艾拉莫德作为一种新型的慢作用抗风湿病药物， 其主要作用机制为：①抗炎作用：国外研究显示， 艾拉莫德能够抑制高岭土诱导的炎症反应中缓激肽， 有效抑制前列腺素从体外成纤维细胞中释放， 与选择性环氧酶-2（COX-2）的作用相似， 起到抗炎效果， 减轻患者的疼痛。②抑制免疫球蛋白：在生成小鼠B细胞的培养实验中， 艾拉莫德能通过白细胞介素（IL）-4和（或）脂多糖的诱导向IgG1同型转换， 并且显著减少IgM的产生。在人类浆细胞瘤细胞系培养实验（ARH-77细胞株）中， 艾拉莫德能够在不影响细胞增殖的情况下， 抑制自发性IgG抗体的生成。而在由抗CD3 抗体及自体T细胞诱导的人类外周血B细胞， 可以发现艾拉莫德不仅能抑制IgM， 还能抑制 IgG的生成。③抑制细胞因子的生成：艾拉莫德还能够抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白1（MPC-1）生成。在由RA患者体内提取出的滑膜细胞中， 艾拉莫德明显降低了IL-6、IL-8和集落刺激因子生成。研究发现， 艾拉莫德可以对在干扰素-γ（IFN-γ）刺激下滑膜细胞内CD54、CD58 及CD106 等刺激因子的上调表达产生抑制作用。④抗骨吸收：在RA致病的关键因子中， 包括TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子， 这些促炎因子能促进骨吸收， 激活破骨细胞， 导致骨流失的发生， 与RA的病情活动紧密相关。艾拉莫德抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的生成， 能起到控制RA及抗骨吸收的作用。⑤促骨形成：在体外试验中， 艾拉莫德能促进成骨细胞分化。而在体内试验中， 艾拉莫德增加了特异性转录因子（Osx）的表达， 促进了骨形态发生蛋白-2（BMP-2）介导的骨形成。研究表明， Osx在骨形成和骨分化中起到了核心作用， 艾拉莫德能够通过刺激Osx的表达从而促进成骨细胞的分化。

相对于传统的DMARDs， 艾拉莫德在RA治疗上有其特有的作用机制。艾拉莫德有抑制COX-2 的作用， 能抑制炎症反应中缓激肽的增加， 减轻患者的炎性反应及疼痛；抑制免疫球蛋白和细胞因子的生成， 可缓解RA的关节损伤和免疫异常。改善骨代谢， 抑制骨吸收和关节破坏， 提高骨的含钙量。

在安全性方面， 临床观察艾拉莫德常见不良反应为胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞减少等， 在药物减量或停药后， 多数不良反应可缓解或消失， 未发现严重不良反应， 患者的耐受较好， 安全性较高。因研究中1例患者使用艾拉莫德时联合其他DMARDs， 出现转氨酶升高致停药。提醒临床医生在2种或2种以上DMARDs联合应用时， 应密切观察， 及时处理， 保证患者安全。考虑本次研究样本量少、观察时间短， 希望有更多研究及更大的样本量来评估艾拉莫德在临床应用中的安全性。

参考文献

[1] 董怡.内科学.北京：人民卫生出版社， 2004：102.

[2] 栗占国， 张奉春.类风湿关节炎.北京：人民卫生出版社， 2009： 241.

[3] 吕芳， 李兴福. 2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟的类风湿关节炎分类标准解读.诊断学理论与实践， 2010， 9（4）：307-310.

[收稿日期：2015-12-01]