日本《消化性溃疡循证临床实践指南(2015年)》解读

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)



·特约文稿·

日本《消化性溃疡循证临床实践指南(2015年)》解读

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)

摘要2015年，日本胃肠病学会修订了消化性溃疡循证临床实践指南。修订的内容包括以下几项：出血性胃和十二指肠溃疡、幽门螺杆菌(Hp)根除治疗、非根除Hp治疗、药物诱发的溃疡、非Hp-非非甾体消炎药(NSAID)溃疡和外科手术治疗。该指南详细陈述了上述内容，是我们临床实践中良好的参考材料。为此，本文对该指南作详细解读。

关键词消化性溃疡；出血；幽门螺杆菌；消炎药，非甾类；低剂量阿司匹林；质子泵抑制剂；

内镜治疗；预防

Interpretation of Japan “Evidence-based Clinical Practice Guidelines for Peptic Ulcer Disease 2015”

LIUWenzhong.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

AbstractThe Japanese Society of Gastroenterology revised the evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease in 2015. The revised guidelines consist of the following items: bleeding gastric and duodenal ulcers,Helicobacterpylori(Hp) eradication therapy and non-eradication therapy, drug-induced ulcer, non-Hp/non-nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced ulcer, and surgical treatment. This guideline describes the abovementioned content in detail and is a good reference for clinical practice. A full interpretation of this guideline was performed in this paper.

Key wordsPeptic Ulcer;Hemorrhage;Helicobacterpylori;Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal;

Low-Dose Aspirin;Proton Pump Inhibitors;Endoscopic Therapy;Prevention

日本胃肠病学会制订的《消化性溃疡循证临床实践指南(2015年)》英文版于2016年3月正式发表[J Gastroenterol, 2016, 51 (3): 177-194.]。消化性溃疡是临床常见病，该指南基于循证医学证据，从七个方面全面地罗列了各种情况下消化性溃疡的处理原则，主要是关于治疗。推荐强度分为1(强推荐)和2(弱推荐)二级；证据水平分为A(高)、B(中)、C(低)和D(很低)四级；≥70%的参会者同意定义为达成共识。这一指南对我国同行有较高参考价值，为此特作详细解读。

一、胃溃疡和十二指肠溃疡出血的内镜治疗

【问题1】消化性溃疡出血内镜治疗有效吗？

【回答】消化性溃疡出血的内镜治疗在初步止血和再出血预防方面的疗效优于单纯药物治疗。与单纯药物治疗相比，内镜治疗降低了手术需要和死亡率(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

多数消化性溃疡出血并不需要内镜治疗，但基于Forrest分类属高风险消化性溃疡出血者行内镜治疗对于降低手术率和死亡率有很重要的作用。

【问题2】何种类型的消化性溃疡出血是内镜止血指征？

【回答】活动性出血和可见非出血性血管裸露是内镜止血的良好指征(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

溃疡出血的Forrest分类分为Ⅰa(活动性喷射出血)、Ⅰb(活动性渗血)、Ⅱa(非出血性血管裸露)、Ⅱb(附着血凝块)、Ⅱc(平坦黑褐色点)和Ⅲ(洁净基底)。一般将前4种表现作为高风险出血征象，后2种表现作为低风险出血征象，喷射性出血和渗血作为活动性出血。Ⅱb属于高风险出血征像，但内镜治疗的获益尚有争议，因此本指南中未予推荐。

【问题3】内镜证实止血(复查)有必要吗？

【回答】推荐对高危患者复查内镜以证实出血复发(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

有高风险出血征象的消化性溃疡患者内镜治疗后24 h内再次行内镜检查(second-look endoscopy)曾是消化性溃疡出血内镜治疗的常规策略之一。Meta分析结果显示，这一策略能降低再出血风险，但未能降低手术率或死亡风险。当时这一策略并未与内镜治疗后给予高剂量质子泵抑制剂(PPI)治疗充分结合，而后者作为常规策略可进一步降低内镜治疗后的再出血率。目前认为一般患者不需要在24 h内行常规内镜复查，但有出血临床证据的患者应重复内镜检查，有高风险出血征象者应再次行内镜止血治疗。

【问题4】出血性消化性溃疡内镜治疗后是否有必要使用抑酸剂治疗？

【回答】强烈推荐出血性消化性溃疡内镜治疗后使用抑酸剂治疗(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

Meta分析结果显示，内镜止血成功后，对溃疡有活动性出血、非出血性血管裸露或附着血凝块的溃疡患者给予PPI 80 mg静脉推注，然后以8 mg/h的速率持续输注72 h的处理策略，可显著降低再出血率，降低手术率和死亡率。

【问题5】应用抗凝剂或抗血小板药物的出血性消化性溃疡患者如何处理？

【回答】对停药后相关血栓栓塞风险高的患者，强烈推荐继续抗血小板治疗；对停药后相关血栓栓塞风险高的患者，提议将抗凝剂调换成肝素，或在证实出血停止后尽可能快地恢复抗凝剂(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

消化性溃疡出血患者是否停止或恢复抗凝剂或抗血小板药物治疗问题的关键是需要在溃疡“出血”和心血管血栓“栓塞”事件的风险之间进行平衡。对血栓栓塞风险高的患者，因消化性溃疡出血而停用抗凝剂或抗血小板药物会增加心血管事件或死亡风险。日本消化内镜学会定义的“停药后相关血栓栓塞高风险患者”见表1。

【问题6】出血性消化性溃疡患者需要根除幽门螺杆菌(Hp)预防再出血吗？

【回答】强烈推荐对保守治疗愈合的Hp感染出血性消化性溃疡行根除Hp治疗(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

1994年美国国立卫生研究院(NIH)达成国际上首个《幽门螺杆菌感染处理共识报告》，推荐对Hp阳性的消化性溃疡，包括胃溃疡和十二指肠溃疡行根除Hp治疗。因为当时已有足够的证据显示根除Hp可以促进溃疡愈合、降低溃疡复发率和并发症发生率。随后的Maastricht共识则强调，不论溃疡是否活动、有无并发症史，均应根除Hp。

表1日本内镜学会定义的与抗血栓治疗停药相关的血栓栓塞高风险状况*

与停止抗血小板药物相关的高风险状况 冠状动脉金属裸支架后2个月(内) 冠状动脉药物洗脱支架后12个月(内) 颈动脉血管重建后2个月(内) 缺血性中风或短暂性脑缺血发作,颅内动脉狭窄>50% 近期有缺血性中风或短暂性脑缺血发作 阻塞性外周动脉疾病≥Fontaine3级(静息痛) 颈动脉超声检查和头颈部MRI血管造影提示停药存在血栓栓塞高风险与停止抗凝剂相关的高风险状况 心源性脑栓塞史 房颤伴随心脏瓣膜病 房颤、无心脏瓣膜疾病,但具有较高中风风险 机械性二尖瓣置换术后 机械性瓣膜置换术后有血栓栓塞史 抗磷脂抗体综合征 深静脉血栓形成/肺栓塞

*Dig Endosc, 2014, 26 (1): 1-14.

二、根除Hp治疗

1. 初始治疗

【问题7】Hp阳性的活动性胃或十二指肠溃疡患者根除Hp和根除治疗后行愈合溃疡的额外治疗有必要吗？

【回答】因为根除Hp可以加速胃或十二指肠溃疡愈合，因此Hp阳性的活动性胃或十二指肠溃疡初始治疗时应根除Hp(推荐1，同意率100%，证据水平A)。根除Hp治疗后推荐行愈合溃疡的额外治疗(胃溃疡：推荐1，同意率100%，证据水平A；十二指肠溃疡：推荐2，同意率100%，证据水平C)。

根除Hp作为消化性溃疡的初始治疗，根除Hp疗程结束后是否需要继续抗溃疡治疗尚有一定争议。非根除治疗例如以PPI治疗活动性溃疡，一般推荐的疗程是十二指肠溃疡4周，胃溃疡6～8周，可使90%或以上的溃疡得到愈合。根除Hp的疗程一般为1～2周。根除Hp可以促进溃疡愈合。目前一般认为，十二指肠溃疡如无并发症史、溃疡面积较小且抗Hp治疗后症状消失，可不再继续抗溃疡治疗；有溃疡并发症史、溃疡面积较大或抗Hp治疗结束时症状未缓解者，应在抗Hp治疗结束后继续使用抗酸分泌剂治疗2～3周，总疗程达到约4周。胃溃疡在根除Hp治疗后仍应继续抗酸分泌治疗4～6周。

2. 根除方案

【问题8】什么是有效的根除Hp一线方案？

【回答】PPI+阿莫西林+克拉霉素三联疗法是有效的一线根除Hp方案(推荐2，同意率100%，证据水平A)。高剂量PPI增加三联疗法的根除率(推荐2，同意率100%，证据水平A)。不同PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑)之间的根除率无明显差异(推荐2，同意率100%，证据水平A)。在初次治疗患者中，序贯疗法与伴同疗法根除Hp疗效相同(推荐2，同意率100%，证据水平A)。

日本仍然推荐标准三联疗法作为一线根除Hp方案。由于目前我国克拉霉素耐药率已超过15%～20%，标准三联方案的Hp根除率已远低于80%，因此我国《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐PPI+铋剂+2种抗菌药物的四联疗法。

目前推荐的所有根除Hp方案中均含有PPI，高剂量PPI可提高Hp根除率，尤其是在应用酸性环境下抗菌活性显著降低的阿莫西林、克拉霉素和(或)左氧氟沙星时。

应用不同PPI(抗菌药物相同)方案之间的Hp根除率是否存在差异尚有争议，但在一些PPI快代谢个体(约占20%)中，受宿主细胞色素P450(CYP)2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑或雷贝拉唑疗效会更高一些。我国的共识未推荐序贯疗法和伴同疗法。

3. 二线根除治疗

【问题9】选择何种方案作为根除Hp的二线治疗？

【回答】建议使用含莫西沙星的三联方案(推荐2，同意率100%，证据水平A)。在日本也推荐应用PPI+阿莫西林+甲硝唑三联方案(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

日本氟喹诺酮类药物和甲硝唑耐药率均较低，所以二线方案推荐了2种含这些抗菌药物的三联方案。这些抗菌药物在我国耐药率均很高，不推荐这些三联方案。

4. 三线根除治疗

【问题10】选择何种方案作为根除Hp的三线治疗？

【回答】无推荐的方案。

需要个体化治疗，必要时可参考药敏试验结果，具体方案难以推荐。

5. 预防溃疡复发

【问题11】根除Hp可预防溃疡复发吗？

【回答】根除Hp作为预防消化性溃疡复发的措施被推荐(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

根除Hp可显著降低消化性溃疡复发率，是消化性溃疡治疗史上的第二次革命(Marshall和Warren 获得2005年度诺贝尔医学奖)。H2受体拮抗剂(H2RA)西咪替丁(cimetidine)的问世是消化性溃疡治疗史上的第一次革命(Black获得1988年度诺贝尔医学奖)。

6. 根除Hp后溃疡复发

【问题12】成功根除Hp后溃疡复发率如何？如何预防？

【回答】成功根除Hp后仅0%～2%的患者溃疡复发。我们应该消除溃疡复发的可能原因，如Hp再感染、吸烟、摄入非甾体消炎药(NSAID)(推荐2，同意率100%，证据水平B)。

常规抗酸分泌剂治疗后愈合的溃疡，停药后溃疡年复发率为50%～70%。根除Hp可使十二指溃疡和胃溃疡的年复发率降至3%以下。大样本(1 000例)出血性消化性溃疡患者根除Hp后溃疡复发率研究结果显示，随访2年共有5例溃疡复发，其中3例复发者服用NSAID，2例有Hp再感染。根除Hp可以彻底改变消化性溃疡易复发的自然史。

三、非根除Hp治疗

1. 初始治疗

【问题13】什么是胃溃疡初始非根除治疗的一线药物？

【回答】推荐PPI(推荐1，同意率100%，证据水平A)。如果不能处方PPI，推荐H2RA(推荐1，同意率100%，证据水平B)。如果不能处方PPI，还推荐其他药物如哌仑西平(pirenzepine)、硫糖铝、米索前列醇(推荐2，同意率100%，证据水平B)。

尽管胃溃疡和十二指肠溃疡在发病机制上有不同之处, 前者主要是防御/修复因素减弱, 后者主要是侵袭因素增强。但无论是胃溃疡还是十二指肠溃疡，其最终发生均是胃酸/胃蛋白酶自身消化的结果。胃蛋白酶活性受到胃酸的制约，因此抑制胃酸是消化性溃疡治疗的主要措施。PPI的抑酸作用显著强于H2RA，故PPI愈合溃疡的疗效显著高于H2RA(约高10%～20%)。除非药物不良反应，不能处方PPI的情况罕见。因此包括H2RA在内的其他药物已较少用于消化性溃疡的初始治疗。哌仑西平是一种选择性抗胆碱药物，在我国早已退出消化性溃疡的治疗。

【问题14】对于胃溃疡初始的非根除Hp治疗，胃酸分泌抑制剂和黏膜保护剂联合治疗有效吗？

【回答】对于PPI，推荐单一PPI治疗(推荐2，同意率100%，证据水平C)。对于H2RA，推荐联合治疗，如西咪替丁和乙呱仑钠(egualen sodium)(推荐2，同意率100%，证据水平A)、雷尼替丁和替普瑞酮(推荐2，同意率100%，证据水平C)、西咪替丁和依卡倍特钠(推荐2，同意率100%，证据水平C)。

与欧美国家相比，日本是胃黏膜保护剂生产和使用“大国”，因此要给胃黏膜保护剂一定地位。问题13回答中已明确指出，推荐PPI作为胃溃疡的一线治疗药物，如果不能处方PPI，再考虑其他药物。本问题回答推荐PPI单一药物治疗胃溃疡，但“推荐2和证据水平C” 似乎与“同意率100%”有矛盾。在欧美国家已很少推荐H2RA+胃黏膜保护剂治疗胃溃疡。

【问题15】什么是十二指肠溃疡初始非根除治疗的一线药物？

【回答】推荐PPI(推荐1，同意率100%，证据水平A)。如果不能处方PPI，推荐H2RA(推荐1，同意率100%，证据水平B)。如果不能处方PPI，还推荐其他药物如哌仑西平、硫糖铝、米索前列醇(推荐2，同意率100%，证据水平B)。

十二指肠溃疡的愈合与酸分泌抑制强度和抑制时间成正比，最佳抑酸治疗为24 h中胃pH值>3.0 的时间>16 h。标准剂量PPI 每日1次口服就基本能够达到上述目标，而其他药物治疗难以达到。因此，除非不能处方PPI，一般不考虑以其他药物治疗十二指肠溃疡。

【问题16】对于十二指肠溃疡初始非根除Hp治疗，胃酸分泌抑制剂和黏膜保护剂联合治疗有效吗？

【回答】对于PPI，推荐单一PPI治疗(推荐2，同意率100%，证据水平C)。对于H2RA，推荐西咪替丁和尿囊素铝(aldioxa)联合治疗(推荐2，同意率100%，证据水平C)。

本问题回答中也推荐以单一PPI治疗十二指肠溃疡，但“推荐2，证据水平C”似乎与事实不符，因为以单一PPI治疗十二指肠溃疡愈合率高已有充分证据。

2. 维持治疗

【问题17】非根除Hp治疗愈合的胃溃疡患者需要维持治疗吗？

【回答】维持治疗对预防胃溃疡复发有效，推荐维持治疗(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

维持治疗曾是预防消化性溃疡复发的主要措施，非根除Hp治疗愈合的胃溃疡停药后溃疡年复发率达30%～50%，维持治疗可使其年复发率降至15%～20%。目前已清楚，消化性溃疡愈合后容易复发的是非Hp-非NSAID溃疡(见下文)，Hp阳性的消化性溃疡根除Hp后很少复发，NSAID诱发的溃疡，停止NSAID治疗后也很少复发，这些患者一般不需要维持治疗。真正需要维持治疗的对象是：①难以停服NSAID/阿司匹林者(见下文)；②非Hp-非NSAID溃疡；③Hp难以根除；④有溃疡出血并发症史；⑤高龄、伴有其他严重疾病而对溃疡复发难以承受者。

【问题18】胃溃疡维持治疗使用何种药物？

【回答】推荐H2RA和硫糖铝(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

日本推荐的维持治疗药物与欧美国家有所不同，欧美国家推荐PPI和H2RA，一般不推荐硫糖铝。

【问题19】非根除Hp治疗愈合的十二指肠溃疡有必要维持治疗吗？

【回答】维持治疗对预防溃疡复发有效，推荐维持治疗(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

解读同“问题和回答17”。

【问题20】十二指肠溃疡维持治疗使用何种药物？

【回答】推荐PPI、H2RA和硫糖铝(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

日本的推荐与欧美国家有所不同，欧美国家不推荐硫糖铝。

四、药物诱发的溃疡

1. 非选择性NSAID诱发的溃疡

【问题21】应该如何治疗NSAID诱发的溃疡？

【回答】推荐停服NSAID，采用抗溃疡药物治疗(推荐1，同意率100%，证据水平A)；如果不能停服NSAID，推荐给予PPI或米索前列醇(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

这是目前所有相关共识/指南推荐的策略，有足够的研究证据支持。米索前列醇不良反应(腹痛、腹泻、流产)率稍高，安全性不如PPI，临床少用。

【问题22】根除Hp增加NSAID诱发的溃疡愈合率吗？

【回答】当NSAID诱发的溃疡不愈合时，根除Hp并不能加速溃疡愈合，因此不推荐根除Hp(推荐2，同意率100%，证据水平A)。

Hp感染和服用NSAID是消化性溃疡发生的两个独立危险因素，但这两个因素之间的相互作用尚不完全清楚。NSAID诱发的胃黏膜损伤是pH依赖性的(抑制胃酸可预防或降低NSAID诱发的胃黏膜损伤)，Hp感染可以增加、降低或不改变胃酸分泌，根除Hp后胃酸分泌可产生相反改变(增加或降低者均有可能会恢复正常)。据此推理，根除Hp有可能加快、延迟或不影响NSAID诱发溃疡的愈合。但现有研究显示，根除Hp不能提高NSAID诱发的溃疡愈合率，反而有可能延迟其愈合，因此不予推荐。

【问题23】如果接受NSAID治疗的患者Hp检测阳性，是否应行根除Hp治疗？

【回答】开始使用NSAID治疗(初次治疗)的患者推荐根除Hp预防溃疡(推荐1，同意率100%，证据水平A)。已使用NSAID治疗的患者，不推荐根除Hp预防溃疡(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

这是目前所有相关共识/指南的观点，因为若干临床研究显示，长期服用NSAID前根除Hp可降低溃疡发生率，已使用NSAID者根除Hp则似乎不能降低溃疡发生率。

【问题24】无消化性溃疡病史的患者有必要预防NSAID诱发的溃疡吗？

【回答】有必要预防NSAID诱发的溃疡，即使在无溃疡病史的患者中也应推荐(推荐2，同意率100%，证据水平A)。

无消化性溃疡病史等其他危险因素(表2)者服用NSAID是否需要预防NSAID诱发的溃疡存在争议。美国的相关指南将服用NSAID者发生溃疡的风险分为低、中、高三级(表3)。低风险者溃疡发生率每年约1%，不推荐预防治疗，推荐以诱发消化性溃疡风险低(表4，如布洛芬或双氯芬酸)且有效的最低剂量NSAID治疗。中、高级者推荐预防。而本问题和回答则不行风险分层，一律进行预防。

表2　NSAID相关消化性溃疡危险因素

LDA：低剂量阿司匹林(low-dose aspirin)；SSRI：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

表3　服用NASID者发生消化性溃疡风险分级

表4NSAID和选择性环氧合酶(COX)-2抑制剂胃肠道事件 相对风险

药物相对风险 吲哚美辛4.14 萘普生4.10 双氯芬酸3.34 布洛芬1.84 罗非昔布2.32 塞来昔布1.45

【问题25】在接受高剂量NSAID，或联合抗血栓药或糖皮质激素或双膦酸盐，或高龄或有严重并发症患者中，应该如何预防NSAID诱发的溃疡？

【回答】在NSAID和LDA联合治疗的患者中，推荐PPI或米索前列醇(推荐1，同意率100%，证据水平A)。在高龄患者中，推荐PPI或米索前列醇(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

上述均属发生溃疡或溃疡并发症的中、高风险患者，预防用药可有效降低风险，已有足够的证据支持。米索前列醇不良反应率高，临床少用。

【问题26】应该如何预防有溃疡或溃疡出血病史、将接受NSAID治疗患者的溃疡复发？

【回答】PPI和米索前列醇对有溃疡病史的患者可以有效预防NSAID诱发的溃疡，因此推荐同时服用PPI作为一线药物(推荐1，同意率100%，证据水平A)。对有溃疡出血史者，推荐选择性COX-2抑制剂塞来昔布联合PPI，以预防NSAID诱发出血性溃疡复发(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

PPI和米索前列醇均可有效预防有溃疡病史者服用NSAID诱发的溃疡复发。有溃疡出血史者服用NSAID溃疡复发出血风险高，在高龄、合并有其他严重疾病者中可危及生命，因此是NSAID相关溃疡预防中的重中之重。COX-2抑制剂对胃肠道黏膜的损伤较NSAID轻，再联合PPI，可获得高效预防。但COX-2抑制剂影响凝血导致的心血管系统不良事件的风险较一些NSAID稍高，需要进行平衡。有消化性溃疡出血史者属于胃肠道高风险者，而需要以阿司匹林预防严重心血管事件属于心血管高风险。对两者均属高风险者的处理需个体化，一般推荐萘普生(非选择性NSAID)+PPI，或低剂量COX-2抑制剂+PPI，或采用其他治疗(例如采用激素短期治疗胃肠道风险低)。

2. 选择性COX-2抑制剂诱发的溃疡

【问题27】服用选择性COX-2抑制剂者需要采用抗溃疡剂预防吗？

【回答】既往有消化性溃疡病史者推荐采用抗溃疡剂预防(推荐1，同意率100%，证据水平A)。无溃疡病史者不推荐采用抗溃疡剂预防(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

NSAID具有抑制COX的作用，COX参与前列腺素和血栓素合成。COX有COX-1和COX-2两种同工酶，两者作用不同。COX-2参与炎症反应、疼痛和发热相关的前列腺素合成；COX-1参与胃肠保护和凝血早期阶段前列腺素合成，其抑制与NSAID诱发的胃肠道损伤有关。选择性COX-2抑制剂的抗炎、止痛效果与NSAID相同，但胃肠道黏膜损伤较轻(相对危险性1.45)。

【问题28】选择性COX-2抑制剂可以降低NSAID诱发的溃疡发生率吗？

【回答】推荐选择性COX-2抑制剂治疗，因为它可以降低NSAID诱发的溃疡发生率(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

大样本(13 274例)对照研究结果显示，与应用NSAID(双氯芬酸或萘普生)相比，选择性COX-2抑制剂(塞来昔布)显著降低消化性溃疡发生风险(0.8/100患者年对0.1/100患者年)。

3. LDA诱发的溃疡

【问题29】应该如何治疗LDA相关的消化性溃疡？

【回答】推荐联合PPI治疗(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

目前临床上广泛采用LDA(75～325 mg)预防高风险患者的心血管事件。LDA可增加消化性溃疡发生风险，其机制与NSAID相似，但前者抑制COX不可逆，后者可逆。如同NSAID诱发的溃疡治疗一样，在不停服阿司匹林的情况下推荐PPI治疗。

【问题30】何种联合治疗可以有效降低和预防LDA相关消化性溃疡发生率？

【回答】推荐采用抑酸治疗降低和预防LDA相关消化性溃疡的发生率(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

日本一项大样本(1 454例)经内镜检查证实的研究显示，服用LDA 1个月，溃疡和糜烂发生率分别为6.5%和29.2 %。Hp感染增加溃疡发生风险，肠溶剂型糜烂发生率低于缓冲剂型。

PPI可以治疗LDA诱发的溃疡(不停服阿司匹林)，当然也能预防阿司匹林相关溃疡发生。H2RA的疗效低于PPI，日本的研究显示，H2RA仅能预防糜烂，不能预防溃疡。

【问题31】何种联合治疗可以有效降低和预防LDA相关消化性溃疡出血发生？

【回答】推荐采用抑酸治疗降低和预防LDA相关的消化性溃疡出血发生率(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

降低和预防消化性溃疡发生，就能降低和预防LDA相关的消化性溃疡出血发生。

【问题32】何种联合治疗可以有效降低和预防LDA相关的消化性溃疡出血复发率？

【回答】除了根除Hp感染外，还推荐PPI(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

上文已述，Hp感染可增加阿司匹林诱发溃疡的风险。若干研究证实，有消化性溃疡病史者根除Hp可降低服用LDA的溃疡复发风险，但既往无溃疡病史者是否获益尚有争议。有大样本研究显示，Hp感染+NSAID与Hp感染+阿司匹林诱发消化性溃疡出血(既往无溃疡病史)的风险不同，前者有相加作用(相对危险性从2.7增至8.0)，后者则无明显相互作用(相对危险性从2.8增至3.5)。这一结果提示根除Hp并不能降低LDA相关消化性溃疡出血风险。目前欧洲和美国的相关指南均推荐长期服用NSAID/LDA前，应检测和根除Hp。

【问题33】应该如何预防有消化性溃疡且服用LDA患者的溃疡复发？

【回答】推荐以PPI减少服用LDA患者的溃疡复发(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

若干大样本研究显示，PPI可显著降低服用LDA且有消化性溃疡病史者的溃疡复发。如服用埃索美拉唑20 mg qd组48周时溃疡复发率为1.7%，而安慰剂组则为18.8%；服用雷贝拉唑10 mg 或5 mg qd组24周时溃疡复发率为1.4%和2.8%，而作为对照的替普瑞酮组则为21.7%。

【问题34】无消化性溃疡病史和消化性溃疡风险的患者是否需要预防LDA诱发的溃疡？

【回答】对无消化性溃疡病史者，为降低LDA相关溃疡发生率，推荐抑酸治疗(一级预防)(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

这一问题与问题24服用NSAID类似。鉴于服用LDA主要是预防心血管事件，这些患者的年龄多>60岁，这是NSAID诱发溃疡的危险因素之一。因此这些患者参照NSAID溃疡预防原则至少属于中度风险(除阿司匹林外，还有1～2个危险因素)，推荐预防胃十二指肠溃疡发生当属合理。但需要指出的是，LDA与PPI长期联用可能会增加LDA对小肠黏膜损伤的风险，需要综合考虑。

【问题35】怎样预防同时服用NSAID和阿司匹林者的消化性溃疡？

【回答】推荐以PPI预防同时服用NSAID和阿司匹林者的消化性溃疡(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

NSAID联合应用LDA诱发的溃疡风险较2种药物单独应用更高，有必要采用PPI预防。

五、非Hp-非NSAID溃疡

【问题36】怎样治疗非Hp-非NSAID溃疡？

【回答】建议以PPI治疗非Hp-非NSAID溃疡(推荐2，同意率100%，证据水平C)。

非Hp-非NSAID溃疡也称为特发性溃疡，其在消化性溃疡中的比率受到是否严格排除Hp感染和服用NSAID的影响。随着Hp感染率的下降，Hp相关消化性溃疡的发病率随之下降，NSAID/LDA诱发的溃疡比率增加，特发性溃疡的比率也一定程度地上升。特发性溃疡的病因不清，多数患者胃酸分泌增加，由于不能针对病因治疗，因此主要采用抑酸治疗。与Hp相关溃疡相比，这类溃疡易复发，出血等并发症发生率较高。

六、外科手术治疗

【问题37】什么是消化性溃疡穿孔的手术指征？

【回答】消化性溃疡穿孔时间已久或有大量腹水或“饱胃”穿孔者推荐早期手术(推荐1，同意率100%，证据水平A)。年龄>70岁或有系统性疾病或生命体征不稳定者推荐早期手术(推荐1，同意率100%，证据水平C)。

穿孔时间已久者合并感染可能性大，有大量腹水者提示弥漫性腹膜炎，“饱胃”穿孔者漏入腹腔的胃内容物多，这些均应该成为手术指征。高龄、合并系统性疾病或生命体征不稳定者穿孔后保守治疗风险高，应该及早手术。

【问题38】什么是消化性溃疡出血的手术指征？

【回答】内镜治疗不易控制出血者推荐手术，年老患者推荐早期手术(推荐1，同意率80%，证据水平B)。

内镜治疗不易控制的消化性溃疡出血除考虑手术外，应该还可考虑动脉栓塞介入治疗。

【问题39】什么是消化性溃疡穿孔的最佳手术方案？

【回答】推荐腹膜引流+穿孔洞闭合+网膜修补(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

这是消化性溃疡穿孔手术的常规方案。

【问题40】什么是消化性溃疡出血的最佳手术方案？

【回答】推荐胃造瘘+缝合止血+缝合关闭溃疡床(推荐1，同意率100%，证据水平A)。慢性十二指肠溃疡出血推荐Dubois手术(推荐1，同意率100%，证据水平C)。

属于外科范畴，对外科医师有参考价值。

【问题41】什么是慢性消化性溃疡引起的狭窄的手术方案？

【回答】推荐胃十二指肠侧-侧吻合(推荐1，同意率100%，证据水平B)，也推荐远端胃切除(推荐1，同意率100%，证据水平C)。十二指肠残端难以闭合者推荐 Finsterer-Bancroft手术(推荐1，同意率100%，证据水平C)。

属于外科范畴，对外科医师有参考价值。

【问题42】消化性溃疡手术治疗后需要根除Hp吗？

【回答】如果患者消化性溃疡手术采用网膜修补且Hp阳性，推荐根除Hp(推荐1，同意率100%，证据水平A)。

保留胃手术者推荐根除Hp，远端胃切除者是否根除缺乏共识。

七、穿孔和狭窄的保守治疗

【问题43】消化性溃疡穿孔的内科治疗指征是什么？

【回答】建议对轻度局限性腹膜炎者行保守治疗，其标准是发病在24 h内、“饥饿”穿孔、一般情况稳定、腹膜刺激症状局限于上腹部和腹水量少(推荐2，同意率100%，证据水平D)。但年龄>70岁的患者应优先考虑手术治疗(推荐2，同意率100%，证据水平C)。

相对于手术指征，这些均是穿孔并发的局限性腹膜炎，可暂时保守治疗。需注意高龄者修复能力差，即使是局限性腹膜炎，也应优先考虑手术。

【问题44】消化性溃疡穿孔从内科治疗转向手术治疗的观察时间？

【回答】如果24 h后临床和影像学所见未改善，建议手术治疗(推荐2，同意率100%，证据水平D)。

这是人为定义的时间阈值，仅供参考，需注意个体化。

【问题45】什么是消化性溃疡狭窄可选择的治疗？

【回答】内镜下球囊扩张维持(推荐2，同意率100%，证据水平D)。

消化性溃疡瘢痕导致的狭窄，药物治疗无效，应行内镜治疗或手术治疗，球囊扩张是内镜治疗的首选。需注意扩张后仍需PPI维持治疗，Hp阳性者行根除治疗。

主要参考文献

1 Satoh K, Yoshino J, Akamatsu T, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2015[J]. J Gastroenterol, 2016, 51 (3): 177-194.

2 Lanza FL, Chan FK, Quigley EM; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 (3): 728-738.

3 Melcarne L, García-Iglesias P, Calvet X. Management of NSAID-associated peptic ulcer disease[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, Mar 2: 1-11. [Epub ahead of print]

4 Iijima K, Shimosegawa T. Risk Factors for Upper GI Damage in Low-Dose Aspirin Users and the Interaction BetweenH.pyloriInfection and Low-Dose Aspirin Use[J]. Curr Pharm Des, 2015, 21 (35): 5056-5065.

5 Sostres C, Carrera-Lasfuentes P, Benito R, et al. Peptic Ulcer Bleeding Risk. The Role ofHelicobacterPyloriInfection in NSAID/Low-Dose Aspirin Users[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110 (5): 684-689.

6 Endo H, Sakai E, Kato T, et al. Small bowel injury in low-dose aspirin users[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (4): 378-386.

7 Iwakiri R, Higuchi K, Kato M, et al. Randomised clinical trial: prevention of recurrence of peptic ulcers by rabeprazole in patients taking low-dose aspirin[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40 (7): 780-795.

8 Iijima K, Koike T, Ara N, et al. Identification of a high-risk group for low-dose aspirin-induced gastropathy by measuring serum pepsinogen inH.pylori-infected subjects[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (3): 305-312.

9 Sugano K, Choi MG, Lin JT, et al. Multinational, double-blind, randomised, placebo-controlled, prospective study of esomeprazole in the prevention of recurrent peptic ulcer in low-dose acetylsalicylic acid users: the LAVENDER study[J]. Gut, 2014, 63 (7): 1061-1068.

10Medlock S, Eslami S, Askari M, et al. Co-prescription of gastroprotective agents and their efficacy in elderly patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a systematic review of observational studies[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11 (10): 1259-1269.

11Sugano K, Kinoshita Y, Miwa H, et al; Esomeprazole NSAID Preventive Study Group. Safety and efficacy of long-term esomeprazole 20 mg in Japanese patients with a history of peptic ulcer receiving daily non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. BMC Gastroenterol, 2013, 13: 54.

12Ho CW, Tse YK, Wu B, et al. The use of prophylactic gastroprotective therapy in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug- and aspirin-associated ulcer bleeding: a cross-sectional study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37 (8): 819-824.

13Scheiman JM, Herlitz J, Veldhuyzen van Zanten SJ, et al. Esomeprazole for prevention and resolution of upper gastrointestinal symptoms in patients treated with low-dose acetylsalicylic acid for cardiovascular protection: the OBERON trial[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 61 (3): 250-257.

14Derogar M, Sandblom G, Lundell L, et al. Discontinuation of low-dose aspirin therapy after peptic ulcer bleeding increases risk of death and acute cardiovascular events[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11 (1): 38-42.

15Hiraishi H, Oki R, Tsuchida K, et al. Frequency of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers[J]. Clin J Gastroenterol, 2012, 5 (3): 171-176.

16Sugano K, Kinoshita Y, Miwa H, et al; Esomeprazole NSAID Preventive Study Group. Randomised clinical trial: esomeprazole for the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related peptic ulcers in Japanese patients[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36 (2): 115-125.

17Leung Ki EL, Chan FK. Interaction ofHelicobacterpyloriinfection and low-dose aspirin in the upper gastrointestinal tract: implications for clinical practice[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012, 26 (2): 163-172.

18Liu CP, Chen WC, Lai KH, et al; Formosa Acid-Related Disease (FARD) Study Group. Esomeprazole alone compared with esomeprazole plus aspirin for the treatment of aspirin-related peptic ulcers[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (7): 1022-1029.

19Laine L, Jensen DM. Management of patients with ulcer bleeding[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (3): 345-360.

20Hunt RH, Yuan Y. Acid-NSAID/aspirin interaction in peptic ulcer disease[J]. Dig Dis, 2011, 29 (5): 465-468.

21Wallace JL, Syer S, Denou E, et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis[J]. Gastroenterology, 2011, 141 (4): 1314-1322.

22Scheiman JM, Devereaux PJ, Herlitz J, et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON) [J]. Heart, 2011, 97 (10): 797-802.

23Fujimoto K, Fujishiro M, Kato M, et al; Japan Gastroenterological Endoscopy Society. Guidelines for gastroenterological endoscopy in patients undergoing antithrombotic treatment[J]. Dig Endosc, 2014, 26 (1): 1-14.

24Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/ Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

25中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组；刘文忠, 谢勇, 成虹, 等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (10): 618-625.

26Gisbert JP, Calvet X, Cosme A, et al;H.pyloriStudy Group of the Asociación Espaola de Gastroenterología (Spanish Gastroenterology Association). Long-term follow-up of 1,000 patients cured ofHelicobacterpyloriinfection following an episode of peptic ulcer bleeding[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (8): 1197-1204.

27Uemura N, Sugano K, Hiraishi H, et al; MAGIC Study Group. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study[J]. J Gastroenterol, 2014, 49 (5): 814-824.

(2016-03-12收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.03.001