表皮生长因子受体水平预测老年食管癌患者同步放化疗敏感性的价值

姚忠彬　何明远　赵红福　赵志鹏　程光惠

(吉林大学中日联谊医院,吉林　长春　130033)



表皮生长因子受体水平预测老年食管癌患者同步放化疗敏感性的价值

姚忠彬何明远赵红福赵志鹏程光惠

(吉林大学中日联谊医院,吉林长春130033)

〔摘要〕目的探究表皮生长因子受体(EGFR)对预测老年食管癌患者放化疗同步治疗敏感性的应用价值。方法60例食管鳞癌患者根据肿瘤的不同分期给予个体化的同步放化疗治疗。疗程过后获取患者癌组织的病理标本，并通过免疫组化法将患者分为EGFR阳性组41例和阴性组19例，比较两组同步放化疗的完全缓解率。结果EGFR阳性组完全缓解率为28例(68.29%)，EGFR阴性组完全缓解率为3例(15.79%)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论对于行同步放化疗的老年食管癌患者，EGFR的表达程度与治疗结果明显相关，EGFR可作为判断癌细胞对放疗及化疗敏感性的一项特异性指标。

〔关键词〕表皮生长因子受体；食管癌；同步放化疗；敏感性

与其他消化道恶性肿瘤相比，食管癌具有预后差、死亡率高及早期不易发现等特点。我国食管癌的发病率及患者数量在世界范围内均位居前列，随着饮食结构的不断变化，发病率呈现出逐年递增的趋势〔1〕。早期食管癌可通过手术切除达到较好的效果，但食管癌极易发生转移，一旦转移，外科切除对患者的预后并无明显改善。因此，对于中晚期的老年食管癌患者，同步放化疗是首选治疗方案。但是，患者之间由于个体差异，对每一种放化疗方案的敏感性存在较大差别，此时临床医生需要一个特异性较高的指标对治疗效果进行评估〔2〕。国外文献〔3〕报道，表皮生长因子受体(EGFR)的表达程度与同步放化疗的疗效存在一定关系。本文回顾性分析EGFR水平对食管癌患者同步放化疗敏感性的价值。

1资料与方法

1.1一般资料我院肿瘤科于2012年7月至2013年7月食管癌患者共60例，男52例，女4例，年龄65~77岁。治疗前病理检查均为鳞癌，病变部位颈部至胸下段，病变长度2.5~8 cm，TNM分期ⅢB~ⅢC期。根据同步放化疗后病理标本EGFR的表达程度分为EGFR阳性组41例和EGFR阴性组19例。两组性别、年龄、病变部位、病变长度、TNM分期等差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入标准①均知情同意；②均于食管镜下取病理组织证实为食管鳞癌；③之前未行手术且本次同步放化疗为首次治疗；④均无严重高血压、糖尿病及肝肾等器官功能不全等内科慢性疾病。

1.3治疗方法根据患者肿瘤分期行不同化疗方案。ⅡB期：多西他赛100 mg于第1天静滴，顺铂30 mg于第2~4天静滴。ⅢA期：紫杉醇210 mg于第1天静滴，顺氯氨铂(DDP)40 mg于第1~3天静滴。ⅢB期：紫杉醇240 mg于第1天静滴，DDP 40 mg于第1~4天静滴。ⅢC期：紫杉醇270 mg于第1天静滴，DDP 40 mg于第1~4天静滴。均化疗开始后行同步放疗：6 MV-X射线外照射，靶区剂量55~65 Gy，分割剂量3 Gy/次，5次/w。均以3 w为1个疗程，共行同步化治疗2个疗程。

1.4试剂及设备试剂包括：①鼠抗EGFR单克隆抗体;②浓缩型二氨基联苯胺试剂盒;③链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连接法(SP法)免疫组织化学染色试剂盒，均为波顿(上海)生物技术有限公司生产。仪器设备：美佳朗MCL-35-1600光学显微镜。

1.5检测方法〔4〕同步化治疗结束后于食管镜下获取癌组织标本，先后经10%甲醛固定、石蜡包埋后制片，一式两份。其中一份通过SP法对标本进行免疫组织化学染色，另一份行传统HE染色作为对照。每个标本随机选取5个视野，于高倍镜下进行观察，以中央为圆心向外选取100个细胞，以细胞质和细胞膜染色由浅至深分为未着色、淡黄色、深黄色、棕黄色及以上四个级别，计分标准：由浅至深分别计1~4分。Pi表示每种颜色细胞的比例(通过目测获得)。根据免疫组织化学评分法，总分=∑Pi(颜色对应分数+1)，总分>1为EGFR阳性，0~1为阴性。读片由两名高年资检验科医生共同完成。通过复查食管钡剂造影和CT可将治疗结果分为完全缓解、部分缓解及无缓解三个级别。其中，完全缓解：食管黏膜纹理，无明显狭窄及龛影，CT下病灶全部消失；部分缓解：食管黏膜纹理模糊，无明显狭窄及龛影，CT下病灶部分消失；无缓解：食管黏膜未见纹理，仍存在狭窄或龛影，CT下病灶无改变。

1.6统计学方法采用SPSS18.0统计软件进行t、χ2检验。

2结果

2.1治疗后癌组织EGFR表达情况EGFR表达阳性的标本大部分细胞的细胞质及细胞膜染色呈棕褐色。EGFR表达阴性的标本大部分细胞未着色，见图1和图2。

2.2治疗结果与EGFR表达的关系EGFR阳性组完全缓解28例，部分缓解9例，无缓解4例；EGFR阴性组完全缓解3例，部分缓解10例，无缓解6例；EGFR阳性组完全缓解率(68.29%)明显高于EGFR阴性组(15.79%，P<0.05)。

图1　食管鳞癌组织EGFR免疫组织化学染色(×200)

3讨论

食管癌的发病率和死亡率与各地区基因组型别、饮食结构及习惯有关，因此存在较大差异〔5，6〕。经研究，吸烟、重度饮酒、亚硝胺过量摄入及食物过硬过热等不良饮食习惯均是导致食管癌的高危因素〔7〕。在世界范围内，东亚属食管癌发病率位居前列的地区。以我国为例，食管癌主要病理类型为鳞癌，占全部类型的80%以上。按其发病部位可分为：颈段、胸段和腹段三部分，其中以胸中段食管癌最多见〔8〕。食管癌的初期症状并不明显，因此极易忽视，一旦发展为伴有进行性吞咽困难的症状时，往往达到中晚期，癌细胞已经通过直接浸润及淋巴途径向远处扩散〔9〕。食管癌的治疗原则为包括手术、放疗、化疗及靶向治疗在内的内外科综合治疗。对于不同时期的食管癌，治疗有所不同。传统的治疗方案为早期手术切除，中晚期手术联合放化疗〔10〕。但大量临床数据表明，对于中晚期食管癌，手术对其预后并无明显改善，术后5年及10年生存率仅为8%~30%和5.2%~24%〔11〕。Kaneko等〔3〕的荟萃分析表明，与手术配合放化疗相比，行单纯同步放化疗的患者2年生存率绝对值提高了14.8%。因此，不少学者推测单纯同步放化疗将成为治疗中晚期食管癌的标准方案。EGFR是一种原癌基因表达的酪氨酸激酶受体，主要生理作用为调控细胞的生长及分化。一旦原癌基因发生突变，EGFR将过量表达，从而引起细胞增殖的失控，最终癌变。此外，EGFR的表达程度不但与食管癌细胞发生转移的概率呈正相关，而且也可以成为反映患者预后及对放化疗敏感性的指标。李强等〔12〕研究发现，食管鳞癌的患者中，EGFR阳性的患者对放化疗的敏感性更强。其原因可能有两点：第一，EGFR除自身具有促血管生成的作用外，还可通过促进血管内皮生长因子的释放间接加速肿瘤内血管的形成。肿瘤一旦具有充分的血供，便为后续的生长、转移、浸润提供了基础。第二，从治疗的敏感性来讲，肿瘤一旦具有充分的血供及充足的氧气，其对放疗的敏感性大大增强。另一方面，良好的血供可成为化疗药物流向肿瘤细胞的通道，有助于其到达病变部位。本试验结果说明EGFR可作为预测食管鳞癌对同步放化疗敏感性的一项指标。

综上，若食管鳞癌患者EGFR表达较高，单纯同步放化疗可在避免手术带来的风险与损伤同时达到良好的治疗效果，若患者EGFR表达较低，盲目放化疗只能增加其带来的副作用，应选择以手术为主放化疗为辅的治疗方案。本次研究仅为小样本的回顾性分析，具有一定的局限性，要对食管癌的分期、分型制定具体的个性化治疗，仍需大样本深入探究。

4参考文献

1蒋杰，王奇峰，肖泽芬，等.132例食管癌三维适形放疗的疗效分析〔J〕.中华放射肿瘤学杂志，2009;18(1)：47-51.

2张军，张钰佳，王亚萍，等.放疗联合靶向药物治疗食管癌患者的疗效〔J〕.中国老年学杂志,2013;33(23):5821-2.

3Kaneko K,Kumekawa Y,Makino R,etal.EGFR gene alterations as a prognostic biomarker in advanced esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.Front Biosci,2010;15(1):65-72.

4方航荣，刘冰，徐锐，等.人类表皮生长因子受体2和B-联蛋白在食管癌中的表达及其意义〔J〕.山西医药杂志，2014;43(21)：2496-8.

5谢春英，娄思源，罗晓东.鸦胆子油乳注射液结合同步放化疗治疗老年食管癌患者40例〔J〕.中国老年学杂志,2011;31(17):3408-9.

6王玉峰，王新帅，高社干，等.表皮生长因子受体在食管癌中的表达及临床意义〔J〕.中国实用诊断与治疗杂志，2012;26(9)：5246-7.

7段伟，康婷，乔健，等.老年食管癌患者调强放疗同期奈达铂化疗最大耐受剂量〔J〕.中国老年学杂志，2014;34(18)：445-6.

8马剑波，季斌.奈达铂加同步放射治疗老年食管癌有效性及安全性观察〔J〕.交通医学，2010;24(3)：308-12.

9王玉斌，徐莹玲，陈文俊，等.食管癌同期放化疗中奈达铂剂量递增临床I期试验〔J〕.肿瘤学杂志，2011;17(8)：595-8.

10黄大福，陈德玉.EGFR,HER2预测食管鳞状细胞癌同步放化疗敏感性的价值〔J〕.江苏大学学报(医学版),2009;19(6):519-22.

11葛棣，冯明祥，曾亮.表皮生长因子受体家族在食管癌中表达的临床研究〔J〕.中国临床医学，2004;11(5)：717-20.

12李强，杨哲，赵瑛，等.EGFR对食管癌同步放化疗敏感性预测价值的初步观察〔J〕.山东大学学报(医学版)，2012;50(3)：96-9.

〔2014-12-17修回〕

(编辑苑云杰)

〔中图分类号〕R730.56

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)07-1641-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.047

通讯作者：程光惠(1968-)，女，主任医师，硕士生导师，博士，主要从事肿瘤近距离放射治疗研究。

基金项目：吉林省自然科学基金资助项目(No.2013A16)

第一作者：姚忠彬(1983-)，男，主治医师，主要从事肿瘤放化疗研究。