创伤性脑损伤后认知障碍的MRI研究进展

王铭梁，李文彬, 2*

创伤性脑损伤后认知障碍的MRI研究进展

王铭梁1，李文彬1, 2*

创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)后可有一系列并发症发生，认知障碍是最常见、最持久的并发症之一。目前关于TBI后认知障碍的临床诊断大多停留在应用神经心理学的方法，缺乏认知障碍发生的客观结构改变证据，从而影响了TBI后认知障碍的早期诊断、治疗方案确定及预后评价。近年来，随着影像技术尤其是磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)新序列的研发，多种新兴、无创MRI新序列可以清晰显示全脑的微细结构并可构建出脑网络结构。笔者通过阅读大量文献总结了各种MRI新技术在评价TBI后认知障碍发生的研究进展。

创伤性脑损伤；认知障碍；磁共振成像

Received 3 Feb 2016, Accepted 23 Mar 2016

ACKNOW LEDGMENTSThis work was part of Project of the National Natural Science Foundation of China (No. 81271540).

创伤性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)是指由于外伤引起的脑组织损伤，TBI发生率逐年升高已成为成人和儿童致死和致残的重要原因之一。虽然对于TBI急性期的治疗效果已经提高了很多，在美国每年依然有大约320～530万患者遭受TBI并发症的折磨，其中认知障碍是最常见、最持久的并发症之一[1]。国内外研究已经证实TBI可以导致认知障碍发生，已被认为是痴呆发生的一个重要危险因素[2-4]。TBI所致的认知障碍呈慢性进行性加重，不仅降低了患者的生存质量，也给患者家庭和社会带来了沉重的负担。目前关于TBI后认知障碍的临床诊断大多停留在应用神经心理学的方法，缺乏认知障碍发生的客观结构改变证据，从而影响了对于TBI后认知障碍的早期诊断、治疗方案确定和预后的评价。无创显示TBI后认知障碍发生的脑结构和功能学改变，为早期诊断、靶向治疗TBI后认知障碍提供理论依据是目前急需解决的一个问题。

TBI后认知障碍主要表现在注意力缺失、记忆力减退、执行力障碍上，其发生机制尚不明确。正常情况下，大脑认知功能的维持依赖于大脑神经网络结构与功能的完整性，神经网络基本单位包括神经元胞体、树突、轴突、突触。此外，神经胶质细胞、脑微血管在维持神经元功能也有重要作用[5-6]。损伤以上任何结构都可能会导致认知障碍的发生。近年来，随着影像技术尤其是磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)新序列的研发，多种新兴、无创MRI新技术可以清晰显示全脑的微细结构并可构建出脑网络结构。应用多种MRI新技术无创显示TBI后脑结构改变，对于理解TBI后认知障碍发生的机制、在TBI后认知障碍脑结构改变和功能改变之间架设桥梁有潜在的重大作用。本文主要总结了近些年各种MRI 新序列在评价TBI后认知障碍发生的作用。

1 T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列

T 1 加权三维磁化强度预备梯度回波序列(T1W I-3D-MPRAGE)是一种容积扫描序列，能够清晰显示脑内结构，通过手工划取感兴趣区域(region of interest, ROI)或自动划取技术可得到以像素为基础的体积参数[7]。目前，该序列已被用于反映TBI后局部和整个脑组织萎缩情况。临床研究方面，Zagorchev等[8]的研究表明轻度TBI患者在亚急性期、慢性期存在海马、丘脑等部位体积缩小；Palacios等[9]的研究表明重度弥漫TBI患者2年后左侧脑皮质厚度减小并与记忆功能减低存在相关性；而Munivenkatappa等[10]的研究则发现轻度TBI患者慢性期认知障碍的改善与丘脑体积增大存在相关性。TBI的一个重要病理改变就是神经元细胞的坏死、凋亡，这在TBI后认知障碍发生有重要的作用[11]。而海马区、室管膜下区存在神经干细胞，TBI后神经细胞再生则可促进认知的恢复[6]。因此，神经元细胞的丢失与再生的失衡可能是TBI后认知障碍发生的重要机制。动物实验方面，A jao等[12]应用病理学方法研究表明大鼠TBI模型在创伤2个月后存在神经元细胞丢失。因此神经元丢失可能是脑局部或全脑体积缩小的重要因素，其在TBI后认知障碍发生中的作用有待于进一步联合MRI、病理学、认知测试动物研究。

2 弥散张量成像与弥散峰度成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)是由弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DW I )改进而来的一项新技术，不仅能够区分白质与灰质，对白质纤维束走行显示也具有很好的效果。在完整的白质纤维束中，水分子的弥散主要沿着白质纤维束走行；当白质纤维束结构遭到破坏(轴突损伤或脱髓鞘)，水分子弥散方向更加多样，这可以通过各向异性(fractional anisotropy, FA)指标降低反映出来[13]。临床试验中，国内朱慧玲等[14]的研究也证实了轻度TBI患者额叶白质、内囊、胼胝体FA值也存在不同程度降低。国外A renth等[15]的研究表明TBI患者慢性期胼胝体FA值的降低与认知障碍的发生存在相关性。动物实验中，Laitinen等[16]的研究表明大鼠TBI模型慢性期存在于胼胝体压部，角束、内囊微结构改变，相应的病理改变为脱髓鞘、铁沉积；而丘脑FA值升高与神经变性、脱髓鞘或钙化存在相关性；Prins等[17]的研究则用病理学方法证明多次TBI大鼠模型胼胝体部位存在轴突损伤并且与认知障碍存在相关性。

DTI的一个基本理论基础是脑组织中的水分子弥散是高斯分布的，因此可以显示结构较统一的白质纤维束。但大多数生物组织拥有复杂的微结构能阻止水分子的自由移动，引起水分子弥散为非高斯分布。因此DTI在结构复杂尤其是有很大异质性组织如脑灰质中不适用。弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)可以克服这一缺点，DK I是基于水分子非高斯分布模型建立的，DKI的参数除包含DTI数据外还提供平均扩散峰度(mean kurtosis, MK)参数反映弥散方向的峰度[18]。临床试验中，国内樊秋菊等[19]的研究也证实，m TBI组伤侧白质区FA值降低、MD值降低；MK值及Ka值在所有区域的伤侧升高，在双侧丘脑、胼胝体膝部及颞叶皮层均升高；K r值在尾状核头、内囊、壳核及颞叶皮层的伤侧降低。Grossman等[20]的研究表明轻度TBI9个月后认知障碍发生者的丘脑MK值和视辐射FA值较对照组降低。而Stokum等[21]的一项对轻度TBI患者6个月随访研究表明丘脑、内囊、胼胝体MK值提高与认知障碍改善存在相关性。不同研究中MK值存在不同的趋势改变的原因可能是由于TBI后不同病理改变的共同作用。目前动物实验中，Zhuo等[22]的研究已表明大鼠TBI模型在急性期、亚急性期MK值升高与胶质细胞增生存在相关性。TBI后轴突、髓鞘发生损伤同时，还存在一定的修复反应以及胶质增生；而各种影像学参数例如MK是一个综合性的结果反映，如何解读这些参数并分析其与TBI后认知障碍发生的关系有待进一步的研究。

3 磁敏感加权成像

磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SW I)是一个高分辨率三维T2*加权序列，可以显示红细胞裂解产物如脱氧血红蛋白、转铁蛋白、含铁血黄素引起的局部磁场不均匀[23]。较常规序列相比，SW I序列有助于发现TBI时轴突损伤引起的微出血。SW I上，微出血不同于骨质、血管、伪影，表现为由于磁敏感效应引起的卵圆形、圆形直径2～10 mm的均匀低信号。

国内张竞文等[24]的研究表明SW I在评价TBI后微出血情况较CT相比具有明显优势。Huang等[25]的研究表明轻度TBI后发生微出血的患者较SW I检查阴性的患者具有较差的认知功能。TBI后微出血改变如何导致认知障碍发生尚不清楚。TBI后铁沉积可通过氧化应激反应等导致神经元、轴突损伤等[26]，因此本文猜测微出血后造成的铁沉积可通过神经元、白质纤维破坏引起认知障碍的发生，进一步动物实验有待证实这一猜测。

4 动脉自旋标记成像

动脉自旋标记成像(arterial spin labeling, ASL)是利用动脉血内水分子作为内源性示踪剂，对血液中的水分子进行标记，经过一定反转恢复时间，被标记水分子进入脑组织与脑组织内水分子进行交换，此时收集到图像为标记图，基线图与标记图相减即得到脑血流量(cerebral blood flow, CBF)灌注图[27]。

临床研究方面，国内黄荣慧等[28]的研究表明TBI患者脑实质CBF较对照组脑实质CBF值明显降低，较对侧镜面区的CBF值明显减低。Grossman等[20]应用ASL的研究表明轻度TBI患者丘脑存在CBF降低，并与认知障碍发生存在相关性。TBI后CBF改变可能与血管自动调节紊乱、微血管受损栓塞、血液供应需求减少有关，此外TBI还伴随着新生血管的形成，这在CBF改变上也有一定作用[29]。进一步动物实验显示这些病理改变分析其与ASL参数改变、认知障碍关系有助于了解血流因素在TBI后认知障碍作用。

5 动态增强MRI成像

动态增强MRI成像(dynam ic contrast enhanced MRI, DCE-MRI)是在快速成像序列基础上进行的动态扫描，即快速注射M R I对比剂同时进行MRI扫描来反映对比剂在毛血管网分布情况。其在反映血脑屏障(blood brain barrier, BBB)损伤的范围、程度和部位有重要的作用。DCE-MRI的主要指标包括比率常数(kep)、对比剂容积转移系数(Ktrans)和单位组织漏出间隙比例(Ve)，三者满足kep=Ktrans/Ve的关系[30]。

目前DCE-MRI已经应用于评价TBI患者BBB的通透性，Wei等[31]的研究已经利用DCE技术显示TBI后BBB开放的情况，反映BBB破坏在不同阶段脑水肿形成中的作用。对于TB I慢性期阶段，BBB是否存在通透性增加尚存在争议。大部分患者BBB通透性在数天、数周内可恢复正常，但Hay等[32]的一项尸检组织学研究表明TBI患者BBB通透性增加可持续数年。持续的BBB通透性增加必然导致脑组织内神经毒性物质的堆积包括纤维蛋白原、白蛋白、免疫球蛋白、自由铁离子等。这些物质的堆积可通过神经毒性、氧化应激等导致神经元死亡变性，最终可导致认知障碍的发生[33]。TBI慢性期BBB通透性增加机制尚不明确，本文推测BBB慢性期通透性增加的可能原因是急性期轴突损伤修复不完全导致的。利用DCE技术观察BBB通透性尤其是慢性期的破坏情况及相应的病理改变，并探讨其与认知障碍发生的关系也有待进一步研究。

6 静息态功能磁共振

静息态功能磁共振(resting state function magnetic resonance imaging, rs-fMRI)是指在静息状态下进行功能磁共振扫描来反映脑内自发神经反应、功能连接、局部功能和脑网络[34]。目前，rs-fMRI在评价TBI患者认知障碍发生发挥越来越重要的作用。国内秦燕等[35]的综述已列出TBI患者rs-fMRI脑网络连接改变的发现。国外Bonnelle等[36-37]的研究表明TBI患者默认网络(default mode netw ork, DMN) 连接数量减少与注意力障碍存在相关性，而突显网络(salience netw ork, SN)连接数量减少与注意力、执行力障碍发生存在相关性。Zhou等[38]的研究表明轻度TBI患者较正常人相比，扣带回DMN之间的网络连接数减少而内侧前额叶DMN增加，这些改变与认知障碍的存在相关性。

7 MRI在评价TBI致认知障碍展望

综上所述，MRI技术包括T1-3D-MPRAGE、DTI、DK I、SW I、ASL、DCE、rs-fM RI在评价TBI后脑结构与功能改变方面各有独特的优势。这些技术的发展改变了临床和科研工作者认识脑结构、功能的方法，在评价TBI后认知障碍发挥着越来越重要的作用。

目前已经明确了TBI后急性期存在弥漫轴索损伤、BBB破坏、神经元变性死亡等病理改变，但是这些改变是否只会持续一段时间还是会进一步引起神经元轴突变性或者发生神经血管修复反应还不够明确；这些病理改变与TBI后认知障碍的发生及动态演变的关系也有待进一步研究。因此，未来研究需要综合运用这些MRI技术，并结合病理学、认知行为学评价TBI后认知障碍发生的病理解剖学和功能学基础以及动态演变规律。这将有利于全面、系统的理解TBI后认知障碍发生病理生理机制，最终使这些MRI技术常规应用在TBI后认知障碍早期诊断、预后评价中，并可为潜在靶点干预治疗提供理论依据和循证支持。

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A review of the application of MRI techniques in cognitive impairment after traumatic brain injury

WANG M ing-liang1, LI W en-bin1, 2*1Department of Radiology, Shanghai Jiao Tong University A ffiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China

2Imaging center, Kashgar Prefecture Second Peop le’s Hospital, Kashgar 844000, China

Traumatic brain injury(TBI) is closely related to a series of complications, among w hich cognitive im pairment is a most common and long-lasting one. Currently, the diagnosis of cognitive im pairmen t after TBI remained mostly by using a neuropsychological method w hile lacking the evidence of objective brain structure changes, thus affecting the treatment plan and prognosis assessment. In recent years, w ith the development of new MRI sequence imaging technology, a variety of new MRI sequences can clearly show the m icro-structure of the whole brain and brain network. In this review, we mainly summarize the research progress of new MRI sequence in evaluation of cognitive impairment after TBI.

Brain injury, traumatic; Cognitive impairment; Magnetic resonance imaging

国家自然科学基金面上项目(编号：81271540)

1. 上海交通大学附属第六人民医院放射科，上海 200233

2. 喀什地区第二人民医院影像中心，喀什 844000

李文彬，E-mail: liwenbin@sh163.net

2016-02-03接受日期：2016-03-23

R445.2；R641

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.04.013

王铭梁, 李文彬. 创伤性脑损伤后认知障碍的M RI研究进展. 磁共振成像, 2016, 7(4): 310–314.

*Correspondence to: Li WB, E-mail: liwenbin@sh163.net