替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中的应用

王万虹　张荣林　丁浩　陈军　周浩　常慧艳

223800 南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院心内科(王万虹、张荣林、丁浩、陈军、周浩、常慧艳)；210008 南京大学医学院附属鼓楼医院心内科(张荣林)



·临床研究·

替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗中的应用

王万虹张荣林丁浩陈军周浩常慧艳

223800 南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院心内科(王万虹、张荣林、丁浩、陈军、周浩、常慧艳)；210008 南京大学医学院附属鼓楼医院心内科(张荣林)

【摘要】目的探讨替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的应用疗效及安全性。方法本研究为单中心、随机、前瞻、对照研究，将行急诊PCI治疗的207例STEMI患者按数字表法随机分为观察组101例和对照组106例。在冠状动脉造影前，观察组给予负荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg；对照组给予负荷量阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。同时两组均给予静脉内注射2 000～10 000 IU普通肝素进行抗凝处理。行PCI术后观察组患者予替格瑞洛90 mg，2次/d；对照组给予氯吡格雷75 mg，1次/d。两组疗程均为12个月。结果有3例患者因血栓抽吸后梗死相关血管血流TIMI 3级且无明显狭窄无需支架置入而排除，其中观察组1例，对照组2例；1年随访期间失访5例，其中观察组2例，对照组3例。最终符合入选条件并完成随访的患者共199例，观察组98例，对照组101例。治疗后观察组TIMI 3级患者85例(86.7%)，对照组78例(77.2%)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组校正的TIMI帧数、支架内血栓发生率优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第1个月，两组患者左心室射血分数与左心室舒张末期半径均有改善，观察组改善较为明显，且随着治疗时间的延长，治疗后1年观察组改善程度显著优于对照组(P=0.04和0.03)；用药前两组血小板聚集率均较高，用药后24 h观察组较对照组下降更显著，组间比较差异有统计学意义(P=0.04)。治疗后1年，观察组主要不良心脏事件的总发生率为15.3%，对照组为28.7%，组间比较差异有统计学意义(P=0.02)。治疗后1年，观察组出现鼻黏膜出血3例，牙龈出血1例，尿路出血2例，出血发生率6.1%；对照组出现鼻黏膜出血3例，出血发生率3.0%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论替格瑞洛在STEMI患者行PCI治疗的过程中可以更有效地抑制血小板聚集，降低MACE发生率，且不增加主要致命性及其他主要出血的发生率。

【关键词】急性ST段抬高型心肌梗死；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；替格瑞洛；氯吡格雷

Fund program：Science and Technology Support Program of Suqian, Jiangsu Province (S201416)

ST段抬高型急性心肌梗死(ST-segment elevation acute myocardial infarction，STEMI)是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持续急性缺血导致心肌坏死，多由冠状动脉粥样硬化不稳定斑块破裂继发血栓形成，导致病变血管持续﹑完全阻塞，其中血小板活化是重要因素[1]。STEMI是临床的急危重症，病死率高，目前针对本病的治疗原则是防治梗死面积扩大﹑保护心脏功能﹑缓解症状及改善预后。急诊经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是STEMI的首选方法，在介入治疗中应用抗血小板聚集类药物可以显著降低心血管事件的发生率。替格瑞洛是一种新型环戊基三唑嘧啶类抗血小板药物，是可逆P2Y12ADP受体拮抗剂，可有效抑制ADP介导的血小板活化和聚集[2]，较氯吡格雷血小板抑制作用起效更快。本研究旨在探讨替格瑞洛在STEMI患者急诊PCI术中的应用疗效及安全性。

1对象和方法

1.1一般资料

本研究为单中心、前瞻性、随机、对照研究，经本院伦理委员会批准。选取2012年9月至2014年9月南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院心内科确诊并行PCI治疗的STEMI患者207例，均签署知情同意书。入选标准：(1)符合2010年中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[3]标准；(2)在发病12 h内入院或12～24 h仍有缺血证据；(3)无抗血小板、抗凝禁忌证；(4)决定实施急诊冠状动脉造影+经皮冠状动脉介入治疗(CAG+PCI)。排除标准：(1)既往有出血性脑卒中者；(2)恶性肿瘤及严重肝肾功能不全者；(3)严重凝血功能障碍或近期有严重出血史；(4)氯吡格雷或替格瑞洛禁忌证者；(5)出现操作相关并发症；(6)未行支架置入术者。将207例STEMI患者按数字表法随机分为观察组(替格瑞洛组)101例和对照组(氯吡格雷组)106例。

1.2方法

两组患者均行急诊PCI治疗。在冠状动脉造影前，观察组给予负荷量阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg；对照组给予负荷量阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg。同时两组均给予静脉内注射2 000～10 000 IU普通肝素进行抗凝处理。行PCI术后两组均依据指南采用标准化药物治疗，包括抗栓药物(阿司匹林和低分子量肝素)、抗缺血药物[硝酸酯类药物、受体阻滞剂和(或)钙通道阻滞剂]、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。观察组患者联合予替格瑞洛90 mg，2次/d；对照组给予氯吡格雷75 mg，1次/d。两组疗程均为12个月。

1.3观察指标

观察两组患者术后冠状动脉血流TIMI分级3级例数；治疗后第1个月﹑1年左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左心室舒张末期半径(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)变化情况；24 h、7 d血小板聚集率；PCI术后校正的TIMI帧数(corrected TIMI frame count，CTFC)；PCI术后1年支架内血栓形成率。

观察两组患者术后1年随访期间出血发生率(根据PTATO研究中出血定义)；主要不良心脏事件(major adverse cardiac events，MACE)发生率，包括恶性心律失常、再发心肌梗死﹑靶血管血运重建(target vessel revascularization，TVR)﹑急性心力衰竭入院﹑心原性死亡。

1.4统计学方法

2结果

2.1临床基线资料比较

因血栓抽吸后梗死相关血管血流TIMI 3级且无明显狭窄无需支架置入而排除患者3例，其中观察组1例，对照组2例；1年随访期间失访5例，其中观察组2例，对照组3例。最终符合入选条件并完成随访的患者共199例，观察组98例，对照组101例。两组间性别、年龄、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟史、梗死时间、门诊-球囊扩张(door to balloon，D2B)时间、术前心原性休克、梗死相关血管、病变冠状动脉支数、术前肌钙蛋白等差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。所有患者在PCI术前TIMI血流均为0～1级。

2.2两组临床疗效比较

治疗后观察组TIMI 3级患者85例(86.7%)，对照组78例(77.2%)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后观察组CTFC、支架内血栓发生率优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与样本量偏小有关；治疗后第1个月两组患者LVEF与LVEDD均有改善，观察组改善较为明显，且随着治疗时间的延长，1年后观察组改善程度显著优于对照组(P=0.04和0.03)；用药前两组血小板聚集率均较高，用药后24 h观察组较对照组下降更显著，组间比较差异有统计学意义(P=0.04)，见表2。

2.3两组患者术后1年MACE发生率比较

观察组MACE共发生15例(15.3%)，其中死亡3例，1例于术后第2天因突发心室颤动死亡，1例于术后第5天因支架内血栓形成死亡，1例于术后第3个月因恶性心律失常死亡；对照组MACE共发生29例(28.7%)，其中心原性死亡5例，2例于术后1周内因心脏破裂死亡，2例分别于术后第19天、第21天因急性心力衰竭死亡，1例术后第3个月因恶性心律失常死亡。两组术后各MACE事件比较差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组MACE总发生率明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P=0.02)。随访1年，观察组出现鼻黏膜出血3例，牙龈出血1例，尿路出血2例，出血发生率6.1%；对照组出现鼻黏膜出血2例，出血发生率3.0%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表1　两组临床资料比较

表2　两组患者临床疗效比较

表3　两组术后1年内出血并发症及

3讨论

随着机械性再灌注治疗中的DTB时间不断缩短，STEMI死亡率进入“平台期”[4]，抗血小板高聚集成为早期药物治疗STEMI的关键[5]。

既往临床采用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗在急诊PCI时存在着较大局限性。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，对血小板ADP受体的作用是不可逆的，血小板功能的恢复依赖于新生的血小板，增加了患者出血风险。由于病情需要，STEMI患者急诊PCI的DTB时间应该控制在2 h内，即使使用600 mg负荷剂量氯吡格雷也不能达到有效的血小板抑制作用。另外，氯吡格雷抗血小板聚集效果存在较大的差异性，氯吡格雷抵抗现象在临床屡见不鲜，其发生率较高，与多种基因(如P2Y12，CYP3A4,CYP2C19等)的多态性都有关系[6]，部分患者并未从其抗血小板作用中获益，同时由于负荷剂量大，部分患者服用后会发生呕吐，难以保证药物被有效吸收，因此不能立即达到有效的血小板抑制作用，也不能改善心肌梗死面积，可能使患者的不良反应事件增加。

替格瑞洛也是P2Y12受体拮抗剂，不同于氯吡格雷的是，替格瑞洛与P2Y12的结合是可逆的，其对ADP诱导的血小板聚集具有非竞争性拮抗作用，可以快速恢复血小板原有功能，降低出血风险[3,7]；替格瑞洛不需要代谢活化就具有抗血小板活性，起效更迅速，其直接作用使其不受代谢酶遗传多态性的影响，不存在基因不同导致的药物无效或低效，对不同基因型患者的临床疗效一致；另外，替格瑞洛还有抑制红细胞ENT-1对腺苷再摄取的作用[8-10]，加强的局部腺苷反应可能导致额外的血小板聚集/活化抑制作用[8]，减少心肌梗死面积[10]，冠状动脉血管舒张[11-13]，一过性呼吸困难[12]。与氯吡格雷比较，国外为期1年的PLATO临床研究证实，替格瑞洛的血小板聚集抑制率、起效速度和药效维持时间均明显优于氯吡格雷，显著降低MACE事件，同时显著降低心血管死亡[14-15]；2014年丹麦西部心脏注册研究显示，ACS患者使用替格瑞洛1年确定的支架血栓相对风险降低69%，1年心血管死亡相对风险降低40%；美国谢菲尔德导管室注册研究显示，替格瑞洛进一步降低ACS患者的全因死亡率；EUROPEAN HEART JOURNAL 2014 ACS治疗年度回顾和JACC 2014年支架血栓临床综述认为，替格瑞洛显著降低支架内血栓与心血管死亡率可能与其抑制P2Y12受体和腺苷摄取的双重作用有关[16]。基于以上及更多的大规模临床试验及流行病学研究提供的数据，欧美指南一致推荐替格瑞洛是ACS抗血小板治疗的优先选择[17-18]。

然而，由于人种的不同，以高加索人种为主体的西方国家的研究结果是否可以推广到我国还不清楚，属于蒙古人种的中国关于替格瑞洛的有效性及安全性的研究尤其是大规模的临床研究较少，不能够为国内ACS治疗指南的更新提供充足的依据。我们的研究结果发现，在采用急诊PCI和标准化药物治疗的急性心肌梗死患者中，用药前替格瑞洛组和氯吡格雷组血小板聚集率无显著差异，用药后24 h替格瑞洛组血小板聚集率下降更为显著，提示替格瑞洛抗血小板作用优于氯吡格雷；另外两组患者急诊PCI治疗第1个月的LVEF与LVEDD均有改善，替格瑞洛组改善较为明显，虽然两组比较差异无统计学意义，但随着随访时间的延长，1年后替格瑞洛组改善程度显著优于氯吡格雷组，而且随访1年，替格瑞洛组MACE发生率为15.3%，明显低于对照组的28.7%。

综上所述，与氯吡格雷相比较，在行急诊 PCI 治疗的急性 STEMI 患者中应用替格瑞洛不仅可以获得更好的抗血小板治疗作用，而且可以抑制腺苷在红细胞中的再摄取，有可能进一步降低心肌梗死面积，缩小梗死后LVEDD，改善患者心功能，进而减少MACE的发生率，且不增加主要致命性及其他主要出血的发生率，是一个疗效确切、安全性较好的临床治疗方法，可以为国内ACS尤其是急性STEMI治疗指南的更新提供一定的参考数据。

参考文献

[1] 葛均波, 徐永健. 内科学[M]. 第8版. 北京: 人民卫生出版社, 2014: 242-255.

Ge JB, Xu YJ. Internal Medicine[M]. The Eighth Edition. Beijing: People′s Medical Publishing House, 2014: 242-255.

[2] Husted S, van Giezen JJ. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist[J]. Cardiovasc Ther, 2009，27(4): 259-274. DOI: 10.1111/j.1755-5922.2009.00096.x.

[3] 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志, 2010, 38(8): 675-690.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2010.08.002.

Chinese Journal of Cardiology, Chinese Medical Association, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute ST segment elevation myocardial infarction[J]. Chin J Cardiol, 2010, 38(8): 675-690.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2010.08.002.

[4] Menees DS, Peterson ED, Wang Y, et al. Door-to-balloon time and mortality among patients undergoing primary PCI[J]. N Engl J Med, 2013, 369(10): 901-909.DOI: 10.1056/NEJMoa1208200.

[5] Yao J, Zhao L, Zhao Q, et al. NF-κB and Nrf2 signaling pathways contribute to wogonin-mediated inhibition of inflammation-associated colorectal carcinogenesis[J]. Cell Death Dis, 2014, 5: e1283.DOI: 10.1038/cddis.2014.221.

[6] 张文斌, 张新霞, 伍贵富, 等. P2Y12基因多态性与冠心病患者氯吡格雷抵抗的相关性研究[J]. 中国心血管杂志, 2015, 20(1): 18-22.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.005.

Zhang WB, Zhang XX, Wu GF, et al. Relationship between P2Y12 gene polymorphisms clopidogrel resistance in patients with coronary heart disease[J]. Chin J Cardiovasc Med, 2015, 20(1): 18-22.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.005.

[7] Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study[J]. Circulation, 2009, 120(25): 2577-2585.DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912550.

[8] Nylander S, Femia EA, Scavone M, et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism[J]. J Thromb Haemost, 2013, 11(10): 1867-1876.DOI: 10.1111/jth.12360.

[9] Armstrong D, Summers C, Ewart L, et al. Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2014, 19(2): 209-219.DOI: 10.1177/1074248413511693.

[10] Wang K, Zhou X, Huang Y, et al. Adjunctive treatment with ticagrelor, but not clopidogrel, added to tPA enables sustained coronary artery recanalisation with recovery of myocardium perfusion in a canine coronary thrombosis model[J]. Thromb Haemost, 2010, 104(3): 609-617.DOI：10.1160/TH09-12-0823.

[11] van Giezen JJ, Sidaway J, Glaves P, et al. Ticagrelor inhibits adenosine uptake in vitro and enhances adenosine-mediated hyperemia responses in a canine model[J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2012, 17(2): 164-172.DOI：10.1177/1074248411410883.

[12] Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G, et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(7): 723-727.DOI：10.1016/j.jacc.2012.11.032.

[13] Alexopoulos D, Moulias A, Koutsogiannis N, et al. Differential effect of ticagrelor versus prasugrel on coronary blood flow velocity in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: an exploratory study[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2013, 6(3): 277-283.DOI：10.1161/CIRCINTERVENTIONS.113.000293.

[14] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2009, 361(11): 1045-1057.DOI：10.1056/NEJMoa0904327.

[15] Kohli P,Wallentin L,Reyes E, et al. Reduction in first and recurrent cardiovascular events with ticagrelor compared with clopidogrel in the PLATO Study[J]. Circulation, 2013, 127(6): 673-680.DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.124248.

[16] Claessen BE, Henriques JP, Jaffer FA, et al. Stent thrombosis: a clinical perspective[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7(10): 1081-1092.DOI：10.1016/j.jcin.2014.05.016.

[17] Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) [J]. Eur Heart J, 2014, 35(37): 2541-2619.DOI：10.1093/eurheartj/ehu278.

[18] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation, 2014, 130(25): 2354-2394.DOI：10.1161/CIR.0000000000000133.

(本文编辑：谭潇)

Observation of ticagrelor efficacy in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarctionWangWanhong,ZhangRonglin,DingHao,ChenJun,ZhouHao,ChangHuiyan

DepartmentofCardiology,SuqianPeople′sHospitalofNanjingDrumTowerHospitalGroup,Suqian223800,China(WangWH,ZhangRL,DingH,ChenJ,ZhouH,ChangHY);DepartmentofCardiology,theAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool,Nangjing210008,China(ZhangRL)

【Abstract】ObjectiveTo explore the efficacy and safety of ticagrelor in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing primary percutaneous coronary intervention. MethodsOur research was a single center, randomized, prospective, controlled study. The 207 patients with STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI) were randomly divided into two groups: 101 patients in the observation group and 106 patients in the control group. Before coronary angiography, the observation group was given 300 mg loading dose aspirin and ticagrelor 180 mg, while the control group received 300 mg loading dose of aspirin and clopidogrel 600 mg. The coronary angiography was performed through radial or femoral arteries. Patients in both groups were given 2 000-10 000 IU heparin intravenously for anticoagulation treatment. After PCI, patients in observation group were given ticagrelor 90 mg bid, and those in control group were given clopidogrel 75 mg qd for 12 months. ResultsA total of 3 patients were excluded (not eligible for PCI, 1 in observation group and 2 in control group) and 5 cases had been lost during the 1-year follow-up (2 in observation group and 3 in control group). There was no significant difference in TIMI 3 grade between the two groups [86.7% (85/98) in observation group vs. 77.2% (78/101) in control group, P>0.05]. CTFC and in-stent thrombosis were similar in the two groups. LVEF and LVEDD were improved at 1- and 12-month in all patients, and there were better effects in the observation group (P=0.04, 0.03) in one year. After 24 h treatment, the observation group had better platelet inhibition effect than control group (P=0.04). MACE rate was 15.3% in observation group and 28.7% in control group (P=0.02). The incidence of bleeding in two groups were similar (P>0.05). ConclusionsTicagrelor can be more effective in inhibiting platelet aggregation compared with clopidogrel in the treatment of STEMI undergoing PCI. It is possible that ticagrelor can reduce the rate of MACE without increasing major incidence of fatal and other major bleeding.

【Key words】Acute ST-segment elevation myocardial infarction；Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary；Ticagrelor；Clopidogrel

(收稿日期:2015-09-28)

Corresponding author:Zhang Ronglin, Email: zhangronglin2004@hotmail.com

基金项目：江苏省宿迁市科技支撑计划项目(S201416)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.007

通讯作者：张荣林，Email：zhangronglin2004@hotmail.com