TX 小鼠研究进展

张 薇, 唐 彬, 黎福荣

(中山大学实验动物中心, 广州 510080)

TX 小鼠研究进展

张 薇, 唐 彬, 黎福荣

(中山大学实验动物中心, 广州 510080)

TX 小鼠(toxic milk mouse)是由DL近交系小鼠繁殖到第68 代所产生的自然突变品系。主要表现为低色素化、生长迟缓、震颤和运动功能障碍等，其与Wilson 病的共同点包括: 遗传方式属于常染色体隐性遗传、成年小鼠体内铜大量沉积使血清铜和血清铜蓝蛋白水平降低等特点。文章从TX 小鼠的病理生理学、致病机理、病理治疗学等多个方面综述了TX小鼠的研究现状。

TX 小鼠; 铜离子积累; ATP7B 蛋白

肝豆状核变性(Wilson’s disese, Wilson病)，是较常见的常染色体单基因隐性遗传疾病，该病以铜代谢障碍为特征，是ATP7B基因病变导致ATP7B蛋白功能障碍，不能将细胞内多余铜有效转移出细胞，从而形成细胞内铜过度蓄积，引起细胞损伤或凋亡，导致组织病变，发病率约为三万五千分之一[1]; 病变主要累及双侧基底神经节、角膜、肝脏、肾脏，并引起相应并发症状和体征[2]。神经系统典型症状是四肢不自主颤抖,可表现为锥体外系的症状如：帕金森样动作或舞蹈样动作以及言语不清、肌张力亢进和行为异常等症状; 消化系统症状主要表现为肝硬化、脾肿大、黄疸、肝腹水等;其他脏器可表现为肾损伤、皮肤色素沉积[3]等症状, 20岁前发病最为常见[4]。深入探索Wilson 病的机理和完善治疗方法很有必要。在Wilson 病患者身体上进行研究或治疗的尝试违背伦理，而T X (toxic milk mouse)小鼠是目前最佳的Wilson 病动物模型之一，虽然其无神经系统症状及角膜色素环(K-F)环，并不能完全模拟Wilson 病患者的临床表现。但研究表明[5]，TX小鼠自5月龄后存在自我恢复的趋势，TX 小鼠与人类Wilson 病的差异性可能成为治疗Wilson 病的潜在方法。

TX小鼠最早出现于1974 年，是DL近交系小鼠繁殖到第68 代所产生的自然突变品系，并于F88培育成功, TX 小鼠的ATP7B 基因与人的同源性高达82%, 其生命过程中具有与Wilson 病患者相类似的铜生化特征及病理过程[6]。本文作者首先从TX小鼠的病理生理学、致病机理学、治疗学3个方面的研究展开综述, 对TX 小鼠最新研究提供方向，也期待为开展Wilson 病动物模型的研究提供参考。

1 TX 小鼠病理生理学

生理学上，TX 小鼠的血清铜和血清铜蓝蛋白含量仅为正常鼠的30%左右。

铜离子自小鼠2月龄开始在各个脏器中沉积，肝和脑为主[7], 以肝脏明显表现为大量铜沉积，在32周龄时高达到正常组的40～50 倍，差异十分显著。陈曦等[8]认为，脏器的铜离子积累也是自2 月龄, 但其20 周龄时铜积累量到达最大, 可达到对照组的70～90 倍, 高峰时期达990 mg/kg 左右。同时Biempica等[9]也报道, 4 月龄时肝脏铜约800 mg/kg, 5月龄时达最高峰900 mg/kg，但至15～19 月龄时肝脏铜的含量约为高峰时的一半，可见TX 小鼠自5月龄后存在自我恢复的趋势，因此应用TX 小鼠研究Wilson 病选择合适月龄很重要。

病理学方面，陈曦等[10]研究表明，9月龄时的TX 小鼠在光镜下出现小结节样的肝细胞增生，且排列紊乱丧失正常肝索结构。增生肝细胞附着于肝板结构多数成对出现，部分肝实质细胞表现为肿胀、水样变性、嗜酸性变或脂肪样变及玻璃样坏死，胞质内脂滴较多，胞核肿大，大量的淋巴细胞浸润出现在血窦中。石涛等[11]在光镜下也观察到该小鼠肝细胞排列紊乱、肿胀,部分胞核增大呈空泡状，伴有大量的炎性细胞浸润，同时可见活跃增生的卵圆细胞。同时电子显微镜下观察到多数肝细胞的溶酶体结构有较多的颗粒状电子致密物沉积，伴有线粒体增多肿胀。陈曦等[10]通过对TX小鼠的组织铜含量和血铜蓝蛋白活性改变分析表明，4、5 月龄最为明显，认为该时期的小鼠最适合做Wilson 病模型实验，1 月龄时蛋白活性改变不明显适用症状前治疗研究，2 月龄症状开始发生可作为疾病初期阶段的模型。Biempica 等[9]对后续月龄的TX 小鼠观察认为，5 月龄后的TX 小鼠可作为肝功能恢复治愈实验。由此可知，尽管TX 小鼠基因发生突变造成肝器官病变，但这种突变是非致命性的，TX小鼠自身存在免疫机制来抵制这种病变并能进行自我修复。而人类的Wilson 病患者并不存在这种自我修复的能力，因此进一步发掘这种修复的机制或许是Wilson 病研究的一个重要方向。

2 致病机理

ATP7B 蛋白是肝细胞表达的一种铜离子转运ATP 酶，作用是在肝细胞内铜浓度较低时，其定位于高尔基体并协助合成全铜蓝蛋白[12]; 当肝细胞内铜含量升高时，ATP7B 蛋白发生重定位，携带铜离子经胆汁排出体外[13]。ATP7B 蛋白也同时可以结合细胞内多余的铜，以囊泡形式转移至细胞膜，然后释放至细胞外，达到排泄铜的效果[14,15]。由于ATP7B 基因A6044G 的错义突变，使得ATP7B 蛋白第八跨膜区的1856 位蛋氨酸(Met)突变为缬氨酸(Val)，编码产物发生改变，合成铜蓝蛋白和经胆汁排铜的主要功能丧失，使得全铜蓝蛋白转铜功能低下,胆汁排铜效率低，使肝脏铜含量增高、机体排铜障碍，因而各个脏器铜含量显著增加[16]。

ATP7A 与 ATP7B 蛋白属于同一家族，其也能够促进细胞内铜离子的排出。ATP7A 蛋白在中枢神经系统中有排出多余的铜、维持细胞内铜稳态的作用，其机理是脑组织合成神经递质、肽类、铜结合酶等物质的一种递呈性工具，是作为一种保护性机制而存在的蛋白，而其排铜作用只能将铜离子在不同细胞及组织之间转移，不能代替ATP7A蛋白的功能而将铜离子排出体外[17]。近年来研究表明[18,19]， ATP7B蛋白 和 ATP7A 蛋白可以在某些部位共同表达，二者在细胞内铜离子的排出上相辅相成，即当细胞内铜过高时，ATP7A蛋白移向细胞基底外侧膜，而ATP7B蛋白移向细胞顶膜，各自独立将细胞内多余的铜排出细胞或体外[20,21]。但对动物肾脏组织的研究表明[22-24]，ATP7B 蛋白功能并不能相应地被 ATP7A 蛋白代偿，该二种铜转运ATP 酶任一失活都会造成铜离子的蓄积。当 ATP7B蛋白功能发生缺陷时，脑组织内的铜开始蓄积，首先激活的是ATP7A 蛋白的保护性作用，使得ATP7B 蛋白排铜越困难，更加重了铜在脑内的蓄积。然而在TX小鼠胚胎发育中不同的年龄段，ATP7A 与ATP7B 铜转运蛋白在组织中的定位及其各自的功能不同，Roberts等[25]研究表明，ATP7A蛋白在胚胎肝组织中大量存在，而ATP7B 随着个体发育到成熟是才大量表达，他们认为，TX小鼠早期胚胎发育中，ATP7A调节细胞中铜稳态，而ATP7B随个体的发育而逐渐地合成各种含铜生物酶，若ATP7A在脑内不能协助ATB7B蛋白排出大量蓄积的铜，便会损伤小鼠的神经系统。另外，由于95%左右的铜离子是结合在全铜蓝ATB7B 蛋白上的，其排铜障碍会使得TX 母鼠血清铜及乳汁铜含量的降低[27]，且一旦TX 乳鼠长期食用该低铜乳汁会出现生长迟缓、低色素化、生长迟缓和运动障碍等表现[2,29]，严重时可导致死亡，因此，TX纯合鼠早期需代哺乳正常母鼠乳汁才能正常生长。

3 TX 小鼠的治疗研究

3.1 药物治疗研究

陈林等[30]运用中药复方对不同月龄的TX小鼠进行中药肝豆汤治疗，表明肝豆汤能够调整ATP7B 蛋白表达的功能，调控铜的排泄从而控制细胞内铜稳态。肝豆汤治疗组TX小鼠肝组织中ATP7B 蛋白含量较同月龄模型组小鼠表达高且差异显著，认为肝豆汤可上调肝组织中ATP7B 蛋白表达，促进过量铜离子从胆汁中排出，降低肝细胞内铜离子的含量。

Medici等[31,32]运用表观遗传学理念治疗TX 孕鼠表明，胆碱饮食可以抑制TX 胎鼠代谢缺陷基因的转录及肝细胞的分化，通过提高总DNA 甲基化水平，如PCA 螯合铜及膳食补充胆碱等来改善肝脏的损伤[33]，以此提高低铜仔鼠的存活率和寿命。

3.2 细胞治疗应用

Allen等[34]利用肝细胞移植法治疗TX 小鼠4个月后表明, 其脾脏、肝脏、肾脏铜含量明显减少，但脑中的铜含量无改变; 再利用骨髓干细胞移植法治疗也能适当地调整其铜代谢障碍[35]。石涛等[11]同样采用胚胎肝细胞移植治疗TX 小鼠，观察到胚胎肝细胞移植后2 周内，TX 小鼠的血清铜由0.3 mg/L上升至0.6 mg/L，铜蓝蛋白由9.0 U/L 逐渐上升至14.5 U/L, 且受体肝脏组织内可观察到供体细胞定居并呈结节样的增生，可见肝细胞移植能够使TX 小鼠铜代谢障碍得到一定的恢复。陈曦等[10]的骨髓干细胞移植治疗表明，疾病早期的TX 小鼠接受治疗，只能改善脑内的铜代谢，对肾脏铜代谢不起作用。目前比较一致认可肝细胞移植法可降低TX小鼠肝脏、肾脏和脾脏的铜含量，骨髓干细胞移植法可降低TX 小鼠脑内铜的含量，共同到达治疗改善的目的。

3.3 基因治疗应用

pcDNA3.0(+)系列的载体同时具备真核和原核细胞启动子一段序列, 是较理想的真核表达载体[36],其构建的重组质粒既可在原核生物复制又可在真核细胞中表达，是集克隆、表达和测序三合一高效的真核表达载体，适用于基因治疗。汤其强等[37]利用基因治疗法表明，100 μg 治疗剂量的重组真核表达质粒pcDNA3.0/ATP7B使TX 小鼠血ALT 的含量明显下降，同时表明该ATP7B 基因质粒也能改善TX小鼠肝功能。

4 TX 小鼠的应用前景

4.1 蛋白质学研究展望

TX 小鼠ATP7B 基因突变造成合成ATP7B 蛋白的排铜离子能力下降，致使铜离子在小鼠各个器官中积累导致病变。然而突变造成ATP7B 蛋白三维结构的变化目前尚未研究透彻[38,39]。核磁共振波谱法、X 射线衍射晶体分析法及冰冻电镜法是目前用于蛋白质三维结构的主流研究方法，ATP7B 蛋白是大分子的跨膜蛋白且难以形成晶体结构，因此并不适宜X 射线衍射晶体分析法，而核磁共振波谱法及低温电子显微技术不适宜大分子蛋白的三维结构研究。国内外对ATP7B 蛋白三维结构的研究极少, 仅用核磁共振波谱法对ATP7B 蛋白的第3-6铜离子结合区，A 区, N 区的三维结构报道[40,41]，除此之外对ATP7B 蛋白三维结构的研究还有计算机辅助预测分析的方法如: 同源建模、从头预测、结构类型识别[42,43]等，尽管这些方法具有一定的科学性，可以提前预知ATP7B 蛋白三维结构，但是最终还是要依靠主流的三种方法对ATP7B 蛋白进行三维结构的研究, 正因技术上存在困难造成ATP7B 蛋白研究甚少, 而排铜离子效率的减弱是ATP7B 蛋白改变所产生的结果, 因此, 对ATP7B 蛋白三维结构的透彻研究是阐明TX 小鼠病变机制的重要手段。

4.2 病理学研究展望

TX 小鼠目前基本来自国外，在一定程度上缺乏了对其研究的必要条件，而系统性地对其病理学研究更少[44,45]，研究内容仅涉及较短时期TX小鼠的一些病理变化特征且研究点过于单一。本文作者认为，对TX 小鼠病理学的研究应该要从多方面进行，且研究应该涉及TX 小鼠整个生命周期，即从出生到老年直至死亡。并可用同样月龄的野生型DL 小鼠做对照，分别收集各自的肝、脑、脾、肾、心脏、肺、骨骼肌以及皮肤组织等进行铜离子的测定对比，除了常规病理石蜡切片外，更可以利用电镜对以上各组织的超微结构进行探究，在细胞层次上分析铜离子积累对细胞中线粒体、内质网、高尔基体等细胞器的损害情况。

本文作者认为，在生物学上有必要进行以下方面的实验，如可通过免疫组织化学方法,了解CTR1、ATP7A、ATP7B 蛋白在各个月龄段各个器官的表达与空间定位; 也可通过Western blot 技术对各个月龄段各个器官CTR1、ATP7A、ATP7B 蛋白进行定量检测; 以及通过逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法研究各个月龄段CTR1 mRNA、ATP7A mRNA、ATP7B mRNA在各个器官的表达水平。然而是否TX 小鼠铜代谢异常刺激TX 小鼠启动某些沉寂基因导致铜积累减少，需要进一步实验来探索，找出TX 小鼠铜积累减少的机制或许是协助治疗Wilson病的重要进展。

5 结语

Wilson 病是一种具有不同发病年龄和不同临床表型的严重铜代谢障碍性疾病。Wilson病表现型的复杂多样性表明Wilson 病的病理机制研究还存在很多尚未解决的问题[46]。TX 小鼠尽管不表现神经系统症状，无K-F 环，但其ATP7B mRNA 的转录水平没有明显改变且ATP7B 基因功能部分保留，使具有与 Wilson 病患者相类似的病理过程和铜生化特征，且通过铜超载后对其代谢通路和病理生理改变的研究有助于深入探讨Wilson 病的病理发生机制，是目前最稳定同时也最理想的Wilson 病动物模型，人类Wilson 病中铜积累只会随年龄的增加而增加，而TX 小鼠在5月龄后铜积累出现明显的减少趋势，因此进一步发掘铜积累减少的机制或许是Wilson 病研究的一个重要方向。

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Research Progress on Toxic Milk Mouse

ZHANG Wei, TANG Bin, LI Fu-rong
(Laboratory Animal Center of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China)

Toxic milk mouse is mutant a strain that produced by DL mice at F68. The main pathological shows are low pigmentation, growth retardation, tremor and movement disturbance. The common ground with Wilson disease are autosomal recessive inheritance, and large quantities of copper deposit in adult mouse that lead the levels of serum copper and serum ceruloplasmin protein declined. This paper reviews the researches on Toxic milk from several aspects, including pathophysiology, disease mechanism, diagnostics and therapy.

Toxic milk mouse; Accumulation of copper; Protein ATP7B

Q95-33

A

1674-5817(2017)01-0473-06

10.3969/j.issn.1674-5817.2016.06.014

2016-08-25

广东省科技基础条件建设项目(No: 2013B060300010)

张 薇(1964-), 女, 高级实验师, 硕士, 从事中西医结合基础和实验动物研究工作。E-mail: zwygqj@163.com