补脾益肾清热法治疗原发性干燥综合征的临床疗效观察

吴 鋆李葆青汪用文王爱强王 瑾沙金玲吴松青于浩生（中国中医科学院望京医院，北京，000；山东省诸城市人民医院，潍坊，600）



补脾益肾清热法治疗原发性干燥综合征的临床疗效观察

吴 鋆1李葆青1汪用文1王爱强1王 瑾1沙金玲1吴松青1于浩生2
（1中国中医科学院望京医院，北京，100102；2山东省诸城市人民医院，潍坊，262200）

摘要目的：评价补脾益肾清热法治疗原发性干燥综合征（Primary Sjogren's Syndrome，PSS）的临床疗效及安全性。方法：纳入PSS患者45例，予补脾益肾清热法治疗，疗程12周，于0周、12周观察中医证候积分、口干（VAS）评分、眼干（VAS）评分、ESR、CRP、RF、IgG、IgA、IgM，安全性指标，并记录不良事件等，评价中医证候疗效。结果：与治疗前比较，治疗12周后患者中医证候积分、口干（VAS）评分、眼干（VAS）评分、ESR、CRP、IgG显著降低，差异有统计学意义（P＜0. 01），RF、IgA、IgM差异无统计学意义（P＞0. 05），45例患者中，中医证候疗效显效19例，有效18例，无效8例，总有效率82. 2%。结论：补脾益肾清热法能显著改善PSS患者的口干、眼干、中医证候积分及炎症指标，是治疗PSS安全有效的药物。

关键词补脾益肾清热法；原发性干燥综合征；疗效

Cllnlcal Observatlon on Efflcacy of the Therapy of Clearlng Heat by Tonlfylng Spleen and Invlgoratlng Kldney on Treatlng Prlmary Sjogren's Syndrome

Wu Jun1，Li Baoqing1，Wang Yongwen1，Wang Aiqiang1，Wang Jin1，Sha Jinling1，Wu Songqing1，Yu Haosheng2
（1 Wangjing Hospital of China Academy of TCM，Beijing 100102，China；2 People｀s Hospital of Zhucheng，Weifang 262200，China）

Abstract Objectlve：To evaluate the efficacy and safety of the therapy of clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney on treating primary Sjogren's Syndrome（PSS）. Methods：A total of 45 patients with PSS participated in the study and received treatment based on the therapy of clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney for 12 weeks. TCM syndrome integrals，dry mouse（VAS），dry eyes（VAS），ESR，CRP，RF，IgG，IgA，IgM and the safety indexes were evaluated in first week and 12th week. The side effects were recorded and the effectiveness evaluated. Results：At 12th weeks，the TCM syndrome integrals，dry mouth（VAS），dry eyes（VAS），ESR，CRP，IgG were significantly reduced with statistical difference（P＜0. 01）. There was no statistical difference in RF，IgA，IgM（P＞0. 05）. In the 45 patients，there were 19 patients showed significant effectiveness，18 patients had effectiveness and 8 patients showed no effectiveness. The total effective rate was 82. 2%. Concluslon：Clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney has efficacy on treating PSS. The therapy could improve the condition of PSS patients with dry mouth，dry eyes，TCM syndrome integrals and inflammation index.

Key Words Principle of Clearing Heat；Tonifying Spleen and Invigorating Kidney；Primary Sjogren's Syndrome；Efficacy

干燥综合征（Primary Sjogren's Syndrome，PSS）是一种以侵犯外分泌腺，尤其是泪腺和唾液腺为主的一种自身免疫病，在我国患病率为0. 29%～0. 77%，在老年人群中患病率为3%～4%，是最常见的风湿病之一，本病还可累及全身多器官系统而导致多脏器损伤，如皮肤、肌肉、肺脏、肾脏、淋巴系统等多部位［1］。我们认为，PSS是因感受燥热之外邪、先天不足及久病失养之内伤，加之年高体弱或误治失治等，燥伤内脏，而致脾肾阴液亏虚，津伤液燥，阴虚液亏，精血不足，病久阴伤化热，清窍失于濡润，而成本病。近年来我们采用补脾益肾清热法治疗本病取得较好的临床疗效，本研究拟验证补脾益肾清热法治疗PSS的临床疗效及安全性。

1　资料与方法

1. 1 病例来源 纳入中国中医科学院望京医院2011年1月至2013年12月门诊和住院诊治的PSS患者。

1. 2 病例选择标准

1. 2. 1 诊断标准 西医诊断参照2002年PSS国际分类（诊断）标准［1］；中医辨证参照《实用中医风湿病学》［2］，阴虚内热证证候特点：口干，眼干，或见咽干，干咳少痰，吞咽干涩，头晕耳鸣，五心烦热，腰膝酸软，夜尿频数，或见神疲乏力，心悸气短，食少纳呆，大便溏泄。舌淡少苔，或舌红少苔或裂纹，脉细数或细弱。

1. 2. 2 病例纳入标准 1）符合PSS诊断标准者；2）符合燥痹中医辨证阴虚内热证型者；3）年龄在18周岁至70岁之间者。

1. 2. 3 病例排除标准 1）不符合入选标准者；2）继发于其他疾病者；3）有严重血液、肝、肾、心脑血管系统损害、肺纤维化等病变者；4）合并非PSS所致各系统靶器官较严重病变、精神病、肿瘤等疾病的患者；5）怀孕、哺乳期妇女；6）对本研究药物成分过敏者；7）不能耐受药物治疗的患者

1. 2. 4 中止临床试验的标准 1）研究中出现严重不良事件，研究者诊断应终止研究；2）研究期间妊娠者；3）研究过程中出现严重脏器损害危及生命者；4）中断用药累积超过28 d或单次中断用药超过21 d者。

1. 2. 5 剔除标准 1）入组后发现受试者不符合纳入标准的病例；2）使用了方案规定的禁用药物，由于违背临床研究方案，需予剔除；3）纳入后未曾用药的病例，需予剔除；4）无服药后任何可评价记录的病例。

1. 3 一般资料 45名患者中，男性3例，女性42例，平均年龄（47. 2±14. 3）岁，平均病程（72. 66± 67. 51）个月。

1. 4 治疗方法 所有患者采用补脾益肾清热法治疗，基本方：生地黄20 g，麦冬、天冬各10 g，北沙参10 g，玉竹12 g，骨碎补20 g，补骨脂10 g，石斛15 g，生山药15 g，鸡血藤15 g，豨莶草12 g，徐长卿15 g，知母15 g，白花蛇舌草12 g，半枝莲12 g，砂仁10 g，生甘草6 g。加减：伴见低热、五心烦热、口眼干燥甚等，偏于虚热者，加知母15 g，黄柏10 g，连翘20 g，生石膏（先煎）25 g；伴见腰膝酸软、关节疼痛、汗出恶风等，偏于虚寒者，加骨碎补20 g，补骨脂l2 g，川断20 g，桑寄生20 g，桂枝10 g，白芍10 g；口干、眼干、咽干、皮肤干燥甚，偏于阴虚液少者，加百合20 g，芦根20 g，石斛12 g。1剂／d，早晚分服，连续服用12周。

1. 5 观察指标 1）一般资料：姓名、性别、年龄、身高、体重、婚况、住址、联系电话、体温、安静时心率、呼吸、血压。2）临床症状：口干VAS评分（0～10分）；眼干VAS评分（0～10分）；关节痛VAS评分。3）中医证候评分：包括口干、眼干、纳呆、发热、发颐、干咳、手足心热、乏力、关节疼痛、关节肿胀、夜尿频数、肢体瘀斑、大便干结、皮肤干燥等症状，以症状无、轻、中、重分为0～3分，计算总分。4）实验室检查：包括ESR、CRP、IgA、IgM、IgG。5）安全性指标：血常规；肝肾功能；尿常规；心电图，并在研究过程中记录因治疗或合并用药而引发的不良事件。

1. 6 观察时点 治疗前及治疗12周为观察时点。

1. 7 疗效评价

1. 7. 1 疗效评价方法 以中医证候积分作为主要疗效指标。

1. 7. 2 疗效评价标准 1）临床痊愈：中医临床症状、体征消失，证侯积分减少≥95%；2）显效：中医临床症状、体征明显改善，证侯积分减少≥70%；3）有效：中医临床症状、体征有好转，证侯积分减少≥30%；4）无效：中医临床症状、体征无明显改善甚或加重，证侯积分减少不足30%。注：计算公式（尼莫地平法）：［（治疗前积分—治疗后积分）÷治疗前积分］×100%。

1. 8 统计学方法 采用SPSS 17. 0统计软件进行统计学处理。计量资料用均数±标准差表示，计数资料采用率或构成比表示，计量资料采用配对t检验，所有的统计检验均采用双侧检验，P＜0. 05者被认为有统计学意义。

2　结果

2. 1 治疗前后症状比较（表1） 与治疗前比较，治疗后患者的口干、眼干、关节疼痛均显著改善，差异有统计学意义（P＜0. 01）。

表1　治疗前后症状改善情况（±s，n＝45）

表1　治疗前后症状改善情况（±s，n＝45）

注：与治疗前比较，**P＜0. 01。

口干　　眼干　　关节痛　　中医证候积分治疗前5. 35±1. 92　 5. 41±1. 22　 6. 03±1. 45　 15. 86±6. 71治疗后　3. 27±1. 48**3. 01±1. 21**3. 21±1. 34**9. 13±4. 55**

2. 2 治疗前后实验室检查比较（表2） 与治疗前比较，ESR、CRP、IgG显著降低，差异有统计学意义（P＜0. 01），RF、IgA、IgM差异无统计学意义（P＞0. 05）。

2. 3 中医证候积分（表1） 与治疗前比较，治疗后患者中医证候积分显著降低，差异有统计学意义（P ＜0. 01）。

表2　治疗前后免疫指标改善情况（±s，n＝45）

表2　治疗前后免疫指标改善情况（±s，n＝45）

注：治疗前后比较，**P＜0. 01。

ESR（mm／h）　CRP（mg／dL）　RF（IU／mL）　IgG（g／L）　IgA（g／L）　IgM（g／L）治疗前　39. 42±12. 23　 2. 15±1. 28　384. 21±689. 24　 22. 10±6. 21　3. 24±13. 15　1. 07±6. 35治疗后　22. 37±9. 81**　1. 05±0. 62**　365. 92±591. 34　 17. 25±3. 53**3. 48±9. 92　0. 87±6. 52

2. 4 疾病疗效评价 45例患者治疗3月后，痊愈者0例，显效19例，有效18例，无效8例，总有效率82. 2%。

2. 5 不良反应及耐受性评价 全部病例在治疗后血常规、尿常规、肝肾功能等安全性指标检测均在正常范围，2例患者出现腹泻，给予对症处理后症状即缓解。

3　讨论

原发性PSS是常见的风湿性疾病之一，目前西医治疗本病效果尚不理想，使用免疫抑制剂或生物制剂治疗因价格昂贵、不良反应大、症状改善不理想等原因。研究表明，硫酸羟氯喹24周治疗对PSS症状改善并不优于安慰剂，其对关节疼痛、口干、眼干等症状无明显改善，对虚弱（VAS）评分改善0. 53分，与安慰剂比较无统计学意义［3］；利妥昔单抗24周治疗PSS并不能有效缓解临床症状和疾病活动度［4］，但对PSS的系统症状和腺体外受累具有一定的疗效［5］。因此，本病的口干、眼干症状是本病治疗的难点，目前缺少有效的治疗手段。

中医药治疗本病有一定的优势，有研究表明，采用生津润燥养血颗粒治疗本病，能够显著改善患者口干、眼干症状，提高泪液流率，且安全可靠［6］。本病的中医药治疗主要从脾肾论治，如国医大师路志正教授认为，本病的病因无外外燥和内燥，其病机关键为气阴两虚，治疗关键在于“持中央、调升降”，强调脾胃在本病治疗中的重要性［7-8］；阎小萍教授认为补益肝肾、调补脾胃是治疗本病的根本［9-10］；我们认为原发性PSS是因感受大热燥气之外邪、先天不足及久病失养之内伤，加之年高体弱或误治失治等，而致脾肾阴液亏虚，津伤液燥，阴虚液亏，精血不足，病久阴伤化热，清窍失于濡润，而成本病。本病的治疗的特点为：补益脾肾以治本，清热养阴以治标，临证中强调清热养阴的重要性。临证中创立了补脾益肾清热法治疗本病，取得较好的临床疗效，该方由生地黄、麦冬、北沙参、玉竹、骨碎补、补骨脂、石斛、生山药、鸡血藤、豨莶草、徐长卿、知母、白花蛇舌草、半枝莲、砂仁、生甘草等组成，方中以生地黄、天冬滋补肾阴，北沙参、麦冬、玉竹、石斛、山药滋养胃阴，“无阳则阴无以化”，配骨碎补、补骨脂温补肾阳，正合“阳中求阴”之旨，配伍鸡血藤、豨莶草、徐长卿活血通络，阴虚生内热，热邪灼阴津，故配伍白花蛇舌草、半枝莲清热而存阴，佐以砂仁醒脾和胃，生甘草调和诸药，诸药相合，共奏滋补脾肾、清热存阴、通络止痛之功效。

滋补脾肾、养阴清热药物能够有效改善PSS患者症状，其机制可能是抑制腺体的炎症因子发挥作用。研究显示，益气养阴祛瘀中药（黄芪、太子参、青蒿、生地黄、麦冬、石斛、丹参等）能PSS患者降低血清BAFF表达水平相关［11］；增液布津汤（黄芪20 g，麦冬20 g，太子参10 g，枸杞子10 g，生地黄15 g，赤芍、白芍各10 g，桃仁10 g和紫菀10 g）能抑制模型动物小鼠唇腺组织TNF-α及IL-6的分泌，间接地抑制了Th细胞的分化增殖，从而减轻炎细胞浸润和组织破坏［12］；六味地黄丸能抑制实验动物小鼠血清IFN-γ及IL-6的水平［13］；路志正教授的滋燥汤（沙参、麦冬、生地黄、太子参、白术、山药等）能抑制实验性PSS小鼠颌下腺IFN-γ的分泌［14］；增液润燥汤（北沙参、天冬、紫菀、知母、乌梅、桔梗、桃仁、附子、炙甘草）能下调PSS模型小鼠颌下腺IL-17表达水平［15］。本研究所采用的补脾益肾清热法与以上研究药物相同之处在于均具有补益肾阴和胃阴的作用，但其特异性在于增加了知母、白花蛇舌草、半枝莲等药物，进一步加强清热存阴的作用，本方的治疗效果可能与抑制腺体白介素、肿瘤坏死因子等有关，但确切机制尚有待进一步探索。

总之，补脾益肾清热法是治疗PSS的有效中药，在本病治疗中，在补益脾肾的基础上，尚需注重清热药物的运用。在今后的研究中，可进一步采用严格的临床研究设计，获取更高级别循证医学证据，提高中医药治疗本病的临床疗效，同时，应从炎症因子、T淋巴细胞亚群的平衡等方面进行中药作用机制的研究，探索药物治疗的机制。

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（2015－04－23收稿 责任编辑：徐颖）

中图分类号：R242；R285

文献标识码：A dol：10. 3969／j. issn. 1673－7202. 2016. 02. 015

通信作者：李葆青（1968. 05—），女，主任医师，研究方向：中医内科临床，E-mail：wjyylibq＠163. com

作者简介：吴鋆（1981. 06—），男，主治医师，研究方向：中医内科（老年病方向），E-mail：45336426＠163. com