唑来膦酸联合动脉灌注化疗对骨肉瘤的影响

张晓辉，吕智

(山西医科大学第二医院骨科，山西 太原 030001)



唑来膦酸联合动脉灌注化疗对骨肉瘤的影响

张晓辉，吕智*

(山西医科大学第二医院骨科，山西 太原 030001)

骨肉瘤是一种常见于青少年的原发性恶性骨肿瘤，男性多见，在新辅助化疗应用以前，临床上多采取比较彻底的截肢术，但是其治愈率仍然比较低，不足20%。自20世纪70年代以来，新辅助化疗逐渐实施后，骨肉瘤的预后也有了明显改善，5年的生存率也相比之前提高了近40%，但是，骨肉瘤患者的生存仍不被认可。目前就骨肉瘤的化疗方面仍然存在争议：a)最理想的药物选择；b)给药时机；c)给药的顺序和途径以及治疗时间。

第3代含氮双磷酸盐(bisphosphonates，Bps)-唑来膦酸(zoledronic acid，ZA)，现临床中已广泛用于治疗恶性肿瘤的骨转移。其治疗的主要机制是抑制甲羟戊酸代谢途径中法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate，FPP)合酶，从而抑制破骨细胞对骨的溶解，并诱导破骨细胞的凋亡，进一步达到治疗的目的[1-2]。研究表明唑来膦酸对很多肿瘤细胞均有抵抗作用[3-5]，还能协同放疗、化疗以及内分泌治疗，从而达到抗肿瘤效果[6-8]。其作用机制是细胞的周期调控、肿瘤分子信号通路、免疫微环境及抗血管生成等[9-12]。动脉灌注化疗中，能有效的增大肿瘤局部的药物浓度，从而更加有效的抑制了局部肿瘤的发展，并且使得化疗药物的全身毒副反应降低，同时亦能达到防止局部肿瘤早期远处转移的目的[13]。

1 骨肉瘤的治疗

1.1 骨肉瘤治疗的进程 骨肉瘤是青少年最常见的原发恶性骨肿瘤，在我国每年的发病率较高，男性多见，大约80%的青少年骨肉瘤均发生在四肢骨干骺端(股骨远端、胫骨近端以及肱骨近端)。20世纪70年代前，对无远处转移的骨肉瘤患者多采用彻底地截肢手术的治疗方式，但是其5年生存率不乐观，低于20%。骨肉瘤最常见的远处转移——肺转移，也成为患者的主要死亡原因。化疗药物的逐渐应用以来，骨肉瘤患者肺转移得到明显的控制，其5年生存率也有了相应的提高，达到70%～80%。近20年来，学者也做了大量的研究，但是骨肉瘤患者的生存质量仍然不甚理想[14]。20世纪70年代以来，新辅助化疗也逐渐进入我们的视野，其疗效也得到了进一步的肯定，骨肉瘤的外科技术也得到了快速的发展，大量骨肉瘤患者可以行瘤段切除人工肿瘤假体置换而避免截肢的危险。Rosen等[15]相应的设计了一个术前化疗方案，给予甲氨喋呤(200 mg/kg)、长春新碱(15 mg/m2)、多柔比星(45 mg/m2)化疗，术前行每种药物循环1次，这也形成了沿用至今的标准骨肉瘤治疗方案：术前化疗-手术-术后化疗。目前认为，新辅助化疗的最重要意义是避免截肢的危险，加大保肢治疗的可能，以及根据术后肿瘤坏死率进一步评估化疗药物的效果。

1.2 化疗药物的选择 骨肉瘤化疗中最常用的药物(多柔比星、顺铂、异环磷酰胺以及大剂量甲氨蝶呤)[16-17]，也是骨肉瘤化疗中最经典的四种药物。多柔比星是骨肉瘤化疗中最早出现于临床的，也是疗效最被人们肯定的，但是其对患者的心脏毒性较大，终生累积剂量也较低(≤550 mg/m2)。有病例报道显示，1 例骨肉瘤患者因多柔比星累计用量达900 mg/m2而死亡；在骨肉瘤的局部治疗方面，顺铂往往有较为理想的效果，Abe等[18]在报道中，也指出了术前单独使用顺铂的临床反应率(56.8%)和组织学反应率(47.6%)，大剂量的顺铂应用后，患者自身往往会产生强烈的消化道反应(恶心，呕吐)；近年来，甲氨蝶呤新的化疗药物应用于骨肉瘤的治疗中，其主要机制是特异性的作用于细胞分裂周期的S期来抑制细胞的生长，大剂量的甲氨蝶呤应用后会产生较多的全身副反应(骨髓抑制、消化道溃疡、出血以及肝肾功能损害)；磷酰胺类衍生物——异环磷酰胺也长应用于多种肿瘤的化疗，其是一种潜伏化药物，主要作用于鸟氨酸循环中N 17的位置，从而抑制DNA的增殖，但其必须在肝脏中活化后才能发挥其抗肿瘤的作用。大量实验显示，在机体能耐受的毒性范围内，随着化疗药物剂量的增加，其效果也呈直线性改变，但其相应的毒性副作用也增加了数倍乃至数十倍。

2 动脉灌注化疗的研究

2.1 动脉灌注化疗对全身的毒副作用 药物化疗后，骨肉瘤患者的生存率也有了明显的改善，大量临床实验发现给药途径的改变，肿瘤的组织学也会相应的改变。现化疗药物多以中心静脉置管(peripherally inserted central catheter，PICC)中心静脉置管经全身到达瘤体部位，在局部达到治疗浓度同时，心脏、肝肾、骨髓抑制以及胃肠道毒副作用也相应的增加。1974年日本Haskell及1977年Jaffe均报道了经动脉给药对于全身的副反应，认为经单一动脉途径给予化疗药物，局部肿瘤的反应率也相应增高。在达到局部肿瘤内有效的药物浓度，动脉灌注化疗途径给药的药物毒性反应不比单一静脉给药大。经动脉途径给药的具体方法有很多种，有报道采用经动脉插管长期保留的方法，实践证明：安全，方便，无严重并发症。有研究表明，82 例骨肉瘤患者随机分为动脉灌注化疗组(实验组)40 例和周围静脉化疗组(对照组)42 例。动脉灌注化疗：消化道反应，0度12 例，Ⅰ度9 例，Ⅱ度9 例，Ⅲ度5 例，Ⅳ度5 例；骨髓抑制，0度9 例，Ⅰ度12 例，Ⅱ度10 例，Ⅲ度6 例，Ⅳ度3 例。对照组：消化道反应，0度4 例，Ⅰ度7 例，Ⅱ度10 例，Ⅲ度11 例，Ⅳ度10 例；骨髓抑制，0度3 例，Ⅰ度9 例，Ⅱ度6 例，Ⅲ度11 例，Ⅳ度13 例。两组相比较，可以看出其差异有统计学意义(P<0.05)。药物经动脉灌注给药较经全身静脉给药消化道反应及骨髓抑制等毒副反应均有所减轻。

2.2 动脉灌注化疗置管的动脉选择 根据肿瘤部位的不同，选择不同的小动脉进行化疗药物的输注。例如：骨盆及股骨上端肿瘤则选择对侧会阴内动脉；而就股骨下端肿瘤而言，也可以选择对侧会阴内动脉，将导管沿会阴内动脉插入股动脉。在膝关节部位以下的肿瘤可选择股动脉的分支(内收肌支)，沿其将动脉导管插入腘动脉。就上肢部位肿瘤而言，则可沿肘内上动脉，将动脉导管插入肱动脉。上述的动脉管径均很小，在动脉导管插入后，切断该小动脉，并将与导管做双重结扎。

3 唑来膦酸联合化疗药物治疗骨肉瘤作用机制

3.1 唑来膦酸抗肿瘤机制 唑来膦酸是抗代谢性骨病的一种药物，主要应用于骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移等的治疗。唑来膦酸的抗肿瘤作用也被逐渐人们熟知。大量研究显示，唑来膦酸对多种肿瘤(乳腺癌[19]、前列腺癌[20])均有抵抗作用。近期的研究显示，唑来膦酸也有一定的抑制骨肉瘤细胞生长的作用。二磷酸盐主要的作用机制是调控骨肉瘤细胞生长的ATM/Chk1/cdc25路径[21]，从而造成其DNA的损伤，主要是使S期骨肉瘤细胞的大量堆积。也可以增强T淋巴细胞的功能，从而对骨肉瘤细胞的杀伤起到一定的作用。唑来膦酸也可以抑制肿瘤血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，从而抑制瘤体的生长[22]。

3.2 唑来膦酸联合化疗药物对骨肉瘤的影响 ZA被广泛用于治疗骨质疏松症等骨疾病，这类骨病是由于过度的骨吸收或者转移骨参与引起的[23]。之前有研究已经报道过ZA不仅有直接抗肿瘤作用，而且在各种癌症中还可以协同其他药物增强其疗效。最近，有一些调查人员发表了第3代BPs抗癌作用体外试验的报道[24]。有报道指出唑来膦酸可以通过小GDP酶异戊烯化以时间和计量依赖性的方式抑制小鼠骨肉瘤细胞系的生长。关于第3代BPs结合其他抗癌药物用于各种癌细胞系的报道很多，然而，只有Heymannetal(2005)报道过唑来膦酸与异环磷酰胺在骨肉瘤细胞系中的联合效应，结果显示这种联合效应较单独应用异环磷酰胺效果更好、副作用也减少。在与化疗药物的协同作用方面，有研究表明唑来磷酸和阿霉素、紫杉醇以及双氟胞苷合用均具有协同效果[25]，并且可以增强顺铂对骨肉瘤细胞的毒性作用[26]。相关学者检测了唑来膦酸与阿霉素、顺铂这类常见抗骨肉瘤的药物的联合效应。当与阿霉素或者顺铂结合使用时，我们可以看到这种联合效应是一种协同效应而不是叠加效应。唑来膦酸与阿霉素或顺铂的结合可以协同抑制骨肉瘤细胞系的生长，但这些协同或叠加效应取决于剂量的影响或者骨肉瘤细胞系的研究。有体外实验表明，唑来膦酸与化疗药物甲氨蝶呤联合应用后，可以明显观察到对MG63骨肉瘤细胞的生长抑制效应均强于单独用药。此外，唑来膦酸对全身的毒副作用较小、骨髓抑制不明显，故可较大剂量，长期使用于疾病的治疗。在甲氨蝶呤化疗时，同时联合应用唑来膦酸可以明显减少甲氨蝶呤的用量，增加疗效，有利于减轻化疗药物甲氨蝶呤所引起的不良反应。

总之，相比单独使用这些药剂，将唑来膦酸与化疗药物结合可能会有效地治疗骨肉瘤细胞。这些结论为使用人类骨肉瘤细胞系或患者切除标本中新鲜的骨肉瘤细胞进一步研究提供了依据，这类研究最终将为唑来膦酸在结合其他抗癌药物时的抗肿瘤活性的临床前或临床期的评估提供一个基理。

4 存在的问题与展望

目前，唑来膦酸的直接抗肿瘤作用已得到证实，大量研究也表明唑来膦酸可以协同增加化疗药物的疗效。在达到相同化疗效果条件、化疗局部药物浓度相同的情况下，唑来膦酸联合动脉灌注化疗可以很大程度上降低全身化疗药物含量，从而降低化疗药物对全身及局部组织的毒副作用。但必须看到它仍然存在一些问题：a)基础研究中，唑来膦酸的药物使用剂量均较临床常规使用的剂量大；b)目前唑来膦酸抗肿瘤的研究多在体外进行，但是人类肿瘤的内环境是比较复杂的，体内外仍有很大的差别；c)目前，动脉灌注的动脉选择及操作难度系数较大，仍然需要进一步的临床应用。总之，唑来膦酸与化疗药物的联合使用面临很大的挑战，但仍给目前的肿瘤治疗带来新的选择，值得进一步研究。

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1008-5572(2016)11-1006-04

山西省基础研究项目(2014011039-3)；*本文通讯作者：吕智

R738.1

A

2016-06-17

张晓辉(1989- )，男，医师，山西医科大学第二医院骨科，030001。