低剂量硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的效果观察

马亚男，孙中伟，王顺业，徐瑞容，沈毅，黄红铭

(1南通大学附属医院，江苏南通226001；2南通大学公共卫生学院)



低剂量硼替佐米联合环磷酰胺治疗多发性骨髓瘤的效果观察

马亚男1，孙中伟1，王顺业1，徐瑞容1，沈毅2，黄红铭1

(1南通大学附属医院，江苏南通226001；2南通大学公共卫生学院)

摘要：目的观察低剂量硼替佐米联合环磷酰胺(CTX )治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效。方法将68例初治MM患者随机分为A组35例和B组33例，均予低剂量硼替佐米及地塞米松，A组联合CTX，B组联合沙利度胺。化疗4～10个疗程，观察两组疗效，并随访平均36个月。结果化疗结束后，A组完全缓解率28.57%、深度反应率82.86%，B组分别为9.09%、45.45%，P均<0.05。两组疾病进展时间、总生存时间及主要不良反应比较，P均>0.05。结论低剂量硼替佐米联合CTX治疗MM可提高近期疗效，且不增加不良反应,但远期疗效未提高。

关键词：多发性骨髓瘤；低剂量；硼替佐米；环磷酰胺；沙利度胺

硼替佐米作为全球第一个被批准上市的蛋白酶体抑制剂，为多发性骨髓瘤(MM)的治疗带来里程碑式的改变。为了节省患者开支及减少不良反应[1～3]，国内已有多个临床研究中心使用低剂量硼替佐米治疗MM患者，并取得与标准剂量相近的疗效[4, 5]。环磷酰胺(CTX)在 MM患者中的应用已得到认可，已有硼替佐米联合CTX方案治疗MM的文献，但对其疗效尤其远期疗效的报道很少。2011年4月～2015年4月，我们观察了低剂量硼替佐米联合CTX治疗MM的近远期疗效及安全性。现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料收集南通大学附属医院收治的MM初治患者68例，男42例、女26例，年龄≤65岁36例、>65岁32例；M蛋白类型IgG 37例、IgA 18例、IgD 3例，骨髓浆细胞比例6%～99%，D-S分期Ⅰ期4例、Ⅱ期19例、Ⅲ期25例，伴B症15例，存在溶骨、骨折32例。将患者随机分为A组35例和B组33例，其临床资料具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2治疗方法两组均于第1、4、8、11天快速静注或皮下注射硼替佐米1.75 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天静注地塞米松40 mg(>75岁者减至20 mg)；A组第1～4天、第8～11天静注CTX 200 mg，B组口服沙利度胺75～150 mg/d。两组化疗达部分缓解(PR)及以上者均口服沙利度胺75～150 mg/d或能耐受的最大剂量维持治疗。21 d为1个疗程，应用4～10个疗程。患者在第8天常规服用伐昔洛韦，直至疗程结束。

1.3观察指标疗效判定采用2006年MM国际统一疗效标准，分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、PR、微小缓解(MR)，CR、VGPR为深度反应；疾病进展时间(TTP)为患者首次接受本方案治疗至疾病客观进展的时间，总生存时间(OS)为患者首次接受本方案治疗至末次随访或死亡的时间；不良反应评估采用美国国立癌症研究院通用的CTCAEv3.0标准。所有患者随访截至2015年4月，平均36个月。

1.4统计学方法采用SPSS17.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验或Fisher′s精确检验，计量资料比较采用t检验；TTP和OS采用Kaplan Meier法计算，行Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组近期疗效比较化疗结束后，A组CR 10例、VGPR 19例、PR 5例、MR 1例，CR率28.57%、深度反应率82.86%；B组CR 3例、VGPR 12例、PR 13例、MR 5例，CR率9.09%、深度反应率45.45%。两组CR率、深度反应率比较，P均<0.05。

2.2两组远期疗效比较A组TTP(490.20±269.96)d、OS(719.60±227.72)d，B组分别为(535.36±324.37)、(755.52±244.05)d，P均>0.05。

2.3两组不良反应比较A组发生乏力10例、恶心腹胀10例、带状疱疹2例、白细胞减少8例、血小板减少5例、硼替佐米诱导的周围神经病0例，B组分别为8、9、2、6、2、1例，两组比较，P均>0.05。

3讨论

MM常见于老年人，传统化疗方案疗效欠佳。进入新药时代后，无论是初治或复发难治MM，硼替佐米均显示良好的疗效。它能抑制多种MM细胞株以及原代MM细胞的增殖，同时还可增强其他化疗药物对肿瘤细胞DNA的损伤，增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性及逆转耐药[6，7]。Orlowski等[8]发现,在恶性血液病患者中硼替佐米药物浓度为1.04 mg/m2时26S蛋白酶体抑制率已达60%±1%，即使增加药物浓度(1.2 mg/m2和1.38 mg/m2)抑制率未有显著增加。为节约开支，国内研究表明使用小剂量硼替佐米(0.8～1.2 mg/m2)，能达到标准剂量相同的疗效[9～11]。

虽然硼替佐米疗效显著，但绝大多数患者在经过一段平台期后复发[11]，临床工作者致力于使用硼替佐米联合其他药物以获得更长生存期[12]。CTX作为功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，在国外已被推荐与硼替佐米联合应用[13]。研究表明，加入适当剂量的CTX不仅可以提高对MM细胞的杀伤率，降低瘤负荷，而且能有效打破患者体内的免疫抑制环境，逆转免疫耐受或免疫低下的状态，减少肿瘤逃逸可能[14]。研究表明，联用CTX可提高MM患者总体有效率和CR率[15]，但未能改善患者的远期疗效。本研究显示，A组较B组CR率、深度反应率增加，不良反应及TTP、OS无明显差异。提示加用CTX可使患者的近期疗效明显提高，且未增加不良反应，但未在远期疗效中获益。不过本研究尚需进一步扩大样本、延长观察时间，探索加用CTX对于MM患者的最终实效性。

参考文献：

[1] Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma[J]. Br J Haematol, 2004,127(2):165-172.

[2] Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial[J]. Blood, 2007,110(10):3557-3560.

[3] Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed refractory myeloma[J]. N Engl J Med, 2003,348(26):2609-2617.

[4] 杜朝阳,杨如玉,李超,等.减低剂量及标准剂量硼替佐米联合疗法对不同类型多发性骨髓瘤的近期疗效对比[J].中国医师进修杂志,2014,37(07):43-45.

[5] 顾宏涛,舒汨汨,高广勋,等.标准和减低剂量硼替佐米联合阿霉素及地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效比较[J].中华血液学杂志,2013,34(7): 622-625.

[6] 谢瑜,谭琳,吴迪,等.硼替佐米联合地塞米松、沙利度胺治疗初治多发性骨髓瘤疗效观察[J].中国医学创新,2011,8(1):29-30.

[7] Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study[J]. Lancet, 2010,376(9758):2075-2085.

[8] Orlowski RZ, Thomas ES, Beverly SM, et al. Phase I Trial of the proteasome inhibitor ps-341 in patients with refractory hematologic malignancies[J]. J Clin Oncol, 2002,20(22):4420-4427.

[9] Yuan ZG, Jin J, Huang XJ, et al. Different dose combinations of bortezomib and dexamethasone in the treatment of relapsed or refractory myeloma: an open-label, observational, multi-center study in China[J]. Chin Med J, 2011,124(19):2969-2974.

[10] 鲍立,卢锡京,张晓晖,等.不同剂量硼替佐米联合地塞米松治疗难治复发多发性骨髓瘤[J].中华医学杂志,2008,88(26): 1829-1831.

[11] 侯健,傅卫军.多发性骨髓瘤及其相关疾病[M].上海:上海科学技术出版社,2002:1-9.

[12] María S, Estela MC, Paula V, et al. Efficacy and safety of reduced-intensity induction therapy with a bortezomib-based regimen in elderly patients with multiple myeloma[J].Ther Adv Hematol, 2012,3(3):147-154.

[13] Kenneth CA, Melissa A, William B, et al. Multiple myeloma, version 1.2013 featured updates to the NCCN guidelines[J]. J Nat Compe Cancer Net, 2013,11(1):11-17.

[14] Sharabi A, Ghera NH. Breaking tolerance in a mouse model of multiple myeloma by chemoimmunotherapy[J]. Advances in cancer research, 2010,107: 1-37.

[15] Davies FE, Wu P, Jenner M, et al. The combination of cyclophosphamide, velcade and dexamethasone (CVD) induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone (V) and velcade plus dexamethasone (VD)[J]. Haematologica, 2007,92(8):1149-1150.

(收稿日期：2015-10-07)

中图分类号：R733

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)10-0052-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.10.022

通信作者：黄红铭(E-mail： hhmmmc@163.com)

基金项目：江苏省自然基金资助项目(BK2011388)。