大黄牡丹汤治疗溃疡性结肠炎机制研究进展

国文文，张正菊，王其艳

（1.北京中医药大学2012级八年制本硕连读生，北京100029；2.北京中医药大学人体机能系生物化学教研室，北京100029）

综 述

大黄牡丹汤治疗溃疡性结肠炎机制研究进展

国文文1，张正菊1，王其艳2

（1.北京中医药大学2012级八年制本硕连读生，北京100029；2.北京中医药大学人体机能系生物化学教研室，北京100029）

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是慢性非特异性结肠炎症，病变主要位于结肠的黏膜层，且以溃疡为主，多累及远端结肠和直肠，也可向近端扩展，以致遍及整个结肠。临床主要表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血样便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程在4～6周以上，可伴有皮肤、黏膜、关节、眼和肝胆等肠外表现［1］。发病机制与免疫、凝血、肠黏膜屏障受损等相关。西药治疗主要靠阻断炎症反应和调节免疫功能，常用药物以糖皮质激素及柳氮黄胺吡啶为主，但复发率高、副作用大，患者耐受性差［2］。UC属中医“肠澼”、“泄泻”、“下利”、“久痢”、“滞下”等范畴，多因湿热、寒湿、瘀热内阻以致瘀血气滞、脾肾气虚、瘀毒阻滞、痰瘀互结而引起，病理因素包括湿、热、血瘀。治疗多以清热利湿、温补脾肾、活血通瘀为主。大黄牡丹汤治疗溃疡性结肠炎疗效显著，综述如下。

1　大黄牡丹汤

大黄牡丹汤又名大黄牡丹皮汤，首载于《金匮要略·疮痈肠痈浸淫病脉证并治》篇［3］，由大黄、丹皮、桃仁、冬瓜仁、芒硝组成。《金匮要略·疮痈肠痈浸淫病脉证并治》言：“肠痈者，少腹肿痞，按之即痛如淋，小便自调，时时发热，自汗出，复恶寒；其脉迟紧者，脓未成，可下之，当有血。脉洪数者，脓已成，不可下也。大黄牡丹汤主之。”方中大黄泻火逐瘀、通便解毒，丹皮凉血清热、活血散瘀，二者合用，共泻肠腑湿热瘀结；芒硝软坚散结，协助大黄荡涤实热，促其速下；桃仁性善破血，助大黄以通淤滞；冬瓜仁清热利湿，导肠腑垢浊，排脓消痈。全方攻下泻热与消肿逐瘀并用，可使结瘀湿热速下，痛随利减，痈肿得消，则病症自愈。

2　治疗机制

2.1调节免疫功能

免疫因素一直是UC的研究热点。现代研究发现UC患者常存在严重的肠黏膜免疫紊乱，尤其是Th1/Th2/Th17失衡。感染、病毒、药物及免疫遗传等因素可破坏肠上皮屏障，使肠壁通透性增加，肠组织暴露于大量抗原中，可诱发遗传易感宿主的黏膜反应。反复的刺激使肠道免疫系统过度反应和错误识别，激活巨噬细胞和淋巴细胞，释放一系列的细胞因子和炎症介质，导致机体的细胞免疫反应和体液免疫反应［4］。研究发现，大黄牡丹汤中大黄能抑制活性T细胞，从而降低机体组织损伤；还能增强巨噬细胞的吞噬功能，有利于免疫调节［5］。

炎症细胞因子间的平衡失调也是UC发病的重要机制之一。炎症性疾病（Inflammatory bowel disease，IBD）中许多常见的免疫反应受炎症细胞因子介导。促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-12、IL-23等的过度产生和抑炎因子如IL-4、IL-10、IL-19、IL-22 等生成不足，导致肠道内环境紊乱是促使IBD发生的重要环节［6］。细胞因子作用于炎症介质，介导结肠黏膜的病理性损伤，在UC发病的机制中起重要作用［7］。周成梅［8］研究表明大黄牡丹汤能够改善溃疡性结肠炎模型小鼠的炎症症状，提高机体固有免疫功能，对溃疡性结肠炎细胞免疫功能亢进有明显的抑制作用，能抑制炎症性细胞因子的生成，降低TNF-α、IL-1β水平，因而可起到抑制炎症反应的作用。张永和等［9］也通过实验证明了大黄可抑制危重病患者血清中的TNF-α、IL-1、IL-6水平。

2.2调节凝血功能

UC患者血液呈高凝状态，IBD并发血栓栓塞性疾病日益增多，表明微血栓的形成也可能是UC的重要发病机制之一［10］。D-二聚体（D-D）作为交联纤维蛋白的降解产物，也是血栓前状态的指标。贺国斌等［11］研究发现UC患者活动期凝血酶抗凝血酶复合物和D-二聚体水平升高，提示UC患者有血栓前状态及肠黏膜中可能有微血栓形成。

研究表明，大黄的活性成分有抗血小板聚集和黏附的作用。焦东海［12］研究表明大黄能显著提高组织内血栓素A2/前列环素比值，降低血液黏稠度。李薇等［13］通过丹皮酚和阿司匹林两个药物对实验动物血液流变学影响的比较发现，丹皮酚在降低全血表观浓度，降低红细胞压积，降低红细胞聚集性和血小板黏附性，增强红细胞的变形能力方面跟对照组比较有显著性差异，显示丹皮酚抗血栓方面有很大潜力。王雅君等［14］实验表明桃仁对凝血酶和ADP诱导血小板聚集有明显的抑制作用。崔国惠等［15］研究发现桃仁的乙酸乙酯提取物能明显延长小鼠凝血时间。说明桃仁在抗血栓方面有一定的作用。

2.3修复UC肠黏膜屏障损伤

UC患者的肠黏膜存在不同程度的损伤，通透性增加。肠上皮细胞旁路通透性增高，允许肠腔内病原菌及其毒素通过并进入上皮下层，这是导致炎症反复发作的重要原因［16］。葡聚糖硫酸钠（dextran sodium sulfate，DSS）常被用来诱导动物结肠炎的发生，研究发现DSS之所以可以诱导结肠炎的发生，是因为DSS使肠内黏液性质发生了改变，从而使细菌更容易穿过黏液层并侵袭上皮细胞导致炎症损伤［17］。MUC2黏蛋白是黏液的最主要成分，与UC静止期相比，UC活动期MUC2黏蛋白的聚糖形态发生了改变，炎症反应更严重［18］。MUC13基因敲除的小鼠在给予DSS诱导后，出现更严重的结肠炎症，上皮细胞凋亡更明显［19］。这也说明肠黏膜屏障的缺陷或功能失调在UC发病中起重要作用。

大黄牡丹汤中大黄能刺激肠壁潘氏细胞分泌大量Ⅱ型PLA2和溶菌酶入肠腔，使肠腔内的Ⅱ型PLA2溶菌酶含量增加，起到保护肠黏膜屏障的作用［20］。大黄煎剂可维持肠道黏膜屏障的生理完整性，降低肠道黏膜的通透性，并通过加强肠蠕动而促进内毒素随粪便排出。杨建东等［21］应用大鼠内毒素血症模型，证实了大黄可减轻内毒素引起的肠壁血管通透性的增高，保护肠黏膜和肠上皮细胞，维护肠黏膜的完整性，保护肠黏膜屏障。大黄中的多糖可通过激活和增加鸟氨酸脱羧酶的表达来促进肠上皮细胞的增殖和移行，对肠黏膜损伤的修复具有直接作用。张启元［22］研究表明大黄能保护细胞间紧密联结，维持细胞结构完整性。

2.4调节UC肠道微生态

大量研究表明UC患者肠道菌群失调，致病菌增多，而双歧杆菌、乳酸杆菌等有益的正常细菌数量减少。致病菌及其分泌的肠毒素损伤肠上皮细胞，导致肠道炎症产生，同时正常细菌种类数量的改变影响肠上皮细胞能量代谢，导致肠上皮细胞受损，也会诱发炎症反应［23］。姚惠等［24］也通过实验表明了UC与肠道菌群的失调有关。

大黄牡丹汤中大黄素具有广谱抗菌作用，钱尚统等［25］用大黄醇提片治疗急性肠炎54例、急性细菌性痢疾110例，总有效率95%。丹皮酚也有抗炎抗菌作用，可以抑制致病菌的繁殖而利于正常菌的生长。另外研究显示，大黄对早期败血症模型大鼠也具有明显的抑制细菌易位作用，同时还可缓解抗生素等药物对肠道共生菌落的影响，改善肠道菌群紊乱状态［26］。

3　小结

大黄牡丹汤治疗溃疡性结肠炎有较好效果，但方中各药物的配伍关系、药量加减、药物单体成分对UC的作用机制仍值得深入研究。

［1］ 中华医学会消化病学会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012.广州）［J］.中华内科杂志，2012，51（10）：818-831.

［2］ 王铭慧，李玉华，曹晓焕，等.溃疡性结肠炎的研究进展［J］.中国中医药现代远程教育，2011，9（24）：170-175.

［3］ 张仲景.金匮要略［M］.何仁，何若萍，整理.北京：人民卫生出版社，2005.

［4］ 宋璐，夏冰.溃疡性结肠炎发病机制及其诊断［J］.中国实用内科杂志，2010，30（11）：1056-1058.

［5］ 吴美良，王章云.大黄的药理研究和临床运用［J］.中国误诊学杂志，2003，3（2）：302.

［6］ Pichai MV，Ferguson LR.Potential prospects of nanomedicine for tar-geted therapeutics in inflammatory bowel diseases［J］.World J Gastroenterol，2012，18（23）：2895-2901.

［7］ 赵曼，高峰.溃疡性结肠炎发病机制研究进展［J］.现代生物医学进展，2010，10（16）：3160-3165.

［8］ 周成梅.大黄牡丹汤对溃疡性结肠炎小鼠免疫功能的影响［D］.广州中医药大学，2006.

［9］ 张永和，宋祖军，郭学刚.大黄对危重病患者血清TNF-α、IL-1及IL-6的影响［J］.陕西医学杂志，2003，32（12）：1066-1067.

［10］ Nguyen GC，Bernstein CN，Bitton A，et al.Consensus state-ments on the risk，prevention，and treatment of venous throm-boembolism in inflammatory bowel disease：canadian association of gastroenterology［J］.Gastroenterology，2014，146（3）：835-848.

［11］ 贺国斌，欧阳钦，杨明辉，等.溃疡性结肠炎患者凝血酶抗凝血酶复合物和D-二聚体检测［J］.中华消化杂志，2004，24（7）：438-439.

［12］ 焦东海.焦东海论文选［M］.上海：上海科学技术文献出版社，1996：150-152.

［13］ 李薇，王远亮，蔡绍皙，等.丹皮酚和阿司匹林对大鼠血液流变性影响的比较［J］.中草药，2000，31（1）：29-31.

［14］ 王雅君，刘宏鸣，李吉，等.桃仁抑制血小板聚集作用的研究［J］.上海医药，1998，19（3）：27-28.

［15］ 崔国惠，沈迪.桃仁、甘草对血小板聚集功能的双相作用［J］.血栓与止血学杂志，1995，2（3）：100-102，143.

［16］ 李启权，关锦莲.自拟附桂苓芷汤治疗溃疡性结肠炎47例临床观察［J］.中国全科医学，2009，12（8）：698，710.

［17］ Johansson ME，Gustafsson JK，Sjberg KE，et al.Bacteria penetratethe inner mucus layer before inflammation in the dextran sulfate colitismodel［J］. Plos One，2010，5（8）：e12238.

［18］ Larsson JM，Karlsson H，Crespo JG，et al.Altered o-glycosylationprofile of MUC2 mucin occurs in active ulcerative colitis and is associ-ated with increased inflammation［J］.Inflamm Bowel Dis，2011，17（11）：2299-2307.

［19］ Sheng YH，Lourie R，Lindén SK，et al.The MUC13 cell-surface mucin protects against intestinal inflammation by inhibiting epithelial cell apoptosis［J］.Gut，2011，60（12）：1661-1670.

［20］ 李玉，陈晓理，张正，等.大黄对小鼠肠黏膜屏障保护作用的机理探讨［J］.四川大学学报（医学版），2005，36（2）：210-212.

［21］ 杨建东，景炳文，陈德昌.大黄对肠黏膜屏障的影响［J］.中国中医急症，1998，7（3）：131-132.［22］ 张启元.大黄对机体调节的微观研究［A］.第2届全国大黄学术讨论会资料汇编［C］.1992：41.

［23］ 白爱平.炎症性肠病发病机制的微生物因素［J］.世界华人消化杂志，2006，14（7）：645-649.

［24］ 姚惠，郑培奋，李希诗，等.益气愈溃汤对溃疡性结肠炎IL-33、IL-10及肠道菌群紊乱的纠正作用［J］.中华中医药学刊，2013，31（6）：1449-1451.

［25］ 钱尚统，焦东海，侯萦，等.单味大黄醇提片治疗急性肠炎、菌痢的疗效观察［J］.中成药，1989，11（9）：23-24.

［26］ 陈德昌，马丽琼，刘绍泽.大黄对脓毒症大鼠肠道细菌及其移位的影响［J］.中国危重病急救医学，2009，21（1）：17-20.

R256.347.462

A

1004-2814（2016）02-0186-03

2015-11-17

王其艳