骨质疏松症诊断和治疗国外研究热点聚类分析

范东伟，陈仲强，李维

(1北京大学第三医院，北京100191；2北京大学医学信息咨询中心)

骨质疏松症诊断和治疗国外研究热点聚类分析

范东伟1，陈仲强1，李维2

(1北京大学第三医院，北京100191；2北京大学医学信息咨询中心)

目的 探讨国外关于骨质疏松症(OP)诊断和治疗的研究热点，为国内开展OP研究提供借鉴。方法采用双向聚类的文献计量分析方法，对Pubmed收录的2006～2015年关于OP诊断和治疗方面的文献进行分析，采用信息分析可视化方法观察其研究热点。结果根据实际聚类效果将主题词聚为5类(聚类0～4)。聚类0主要针对OP药物治疗(包括一线抗骨吸收药物和分子靶向药物)的疗效进行研究，该聚类内的文献数量最少，研究主题内容最为集中；聚类1～4分别针对OP的诊断方法、超声在OP诊断中的价值、OP的病因及发病机制、OP的健康管理模式进行研究，上述聚类内的文献数量一般，研究主题内容较为松散。结论近十年国外OP研究的热点集中于分子靶向药物研发和能够全面反映骨强度、骨质量的诊断技术研发两个方面。

骨质疏松症；聚类分析；信息分析可视化；国外

骨质疏松症(OP)是一种以全身骨量减少、骨组织微结构改变，骨脆性和骨折风险增加为特征的全身性骨骼疾病[1]。中国正处于人口老龄化的急速发展阶段，OP及其引起的椎体压缩性骨折严重影响了居民健康[2，3]。国外对OP诊断和治疗的研究已有60余年的发展历程[4]，全世界被美国医学文摘(Pubmed)收录的OP相关文献达到72 625篇。除中国以外，美、欧、日以及澳大利亚均是该领域的研究热点地区。目前，国内学者对国外该领域的研究热点一般局限于对文献的综合阅读以及个人临床体验，缺乏宏观性和系统性。2016年1～6月，我们采用聚类分析的方法对近10年国外的OP相关英文文献进行研究，采用信息分析可视化方法探讨OP诊断和治疗的研究热点，以期为国内开展OP的相关研究提供借鉴。

1 材料、方法与结果

1.1 相关文献检索 采用Pubmed数据库，检索其收录的国际上发表、主题或关键词中涉及OP的文献。检索时间为2006～2015年，检索式为：′technology′[MeSH Terms]，′method′[MeSH Terms])，′osteoporosis/diagnosis/treatment′[MeSH Terms]。共检索到OP诊断和治疗相关文献5 536篇。

1.2 主题词检索 将检索到的5 536篇相关文献运用书目信息共现挖掘系统(BICOMS)进行文献计量分析，记录主题词+副主题词的出现频次，并由高到低排序。将主题词出现频次为89次以上、累积频次达到33.948%的前33个主题词作为OP诊断和治疗的研究热点，分别为Osteoporosis / diagnosis、Bone Density、Osteoporosis / radiography、Osteoporosis / drug therapy、Bone Density / physiology、Osteoporosis / pathology、Osteoporosis / epidemiology、Bone Density Conservation Agents / therapeutic use、Osteoporosis / therapy、Osteoporosis / etiology、Osteoporosis / complications、Osteoporosis, Postmenopausal / diagnosis、Osteoporosis / prevention & control、Osteoporosis / physiopathology、Bone Density / drug effects、Osteoporosis, Postmenopausal / drug therapy、Absorptiometry, Photon / methods、Absorptiometry, Photon、Osteoporosis / metabolism、Osteoporosis / chemically induced、Bone and Bones / pathology、Osteoporosis, Postmenopausal / radiography、Bone and Bones / metabolism、Fractures, Bone / prevention & control、Fractures, Bone / etiology、Tomography, X-Ray Computed / methods、Diphosphonates / therapeutic use、Osteoporosis / ultrasonography、Osteoporotic Fractures / prevention & control、Osteoporosis / genetics、Osteoporosis / surgery、Glucocorticoids / adverse effects、Calcaneus / ultrasonography。

1.3 聚类分析 将上述33个主题词生成主题词词篇矩阵，导入gCLUTO1.0软件进行聚类分析。选择聚类方法为重复二分法，相似性计算采用cosine函数，聚类标准函数为I2。根据实际聚类效果将主题词聚为5类(聚类0～4)，并生成由高斯曲线拟合聚类的山峰图，见插页Ⅰ图3。每个山峰可视为一个类集合，其体积与类群包含的对象数量呈正比，高度与类内相似性呈比例，类内相似性越大则山丘越陡峭。山峰颜色分为红、黄、绿、浅蓝和深蓝，红色代表低类内相似度标准差，蓝色代表高类内相似度标准差；只有峰顶的颜色是有意义的，其他所有区域颜色混合以产生平滑过渡。山峰的颜色与类内相似度标准差呈比例，当颜色越趋近于单一色时，表明集合间内部对象之间的相异度越小，相似度越大。

聚类0山峰最为陡峭细长，体积最小，顶峰颜色接近红色；说明该聚类内的文献数量最少，研究主题内容最为集中。代表文献为PMID21450337、PMID24966919、PMID25127011，其主要针对OP药物治疗的疗效进行研究。结果显示，一线抗骨吸收药物为双膦酸盐类药物(如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸)，但成骨细胞和破骨细胞分子信号通路在OP发病过程中也具有重要作用，逐渐成为新的治疗靶点，其中比较有前途的治疗药物有狄诺塞麦(RANKL抗体)、Odanacatib(ODN，组织蛋白酶K抑制剂)、硬化蛋白抗体和Dickkopf-1(DKK-1)抗体。针对上述药物的上市前研究和阿伦磷酸钠的上市后疗效、安全性研究是目前国外OP治疗研究的热点。

聚类1山峰体积稍大于聚类0，陡峭程度一般，顶峰颜色为绿色；说明该聚类内的文献数量一般，研究主题内容较为松散。代表文献为PMID19839766、PMID21084160、PMID22958722，其主要针对OP的诊断方法进行研究，如双能X线技术、定量CT(QCT)技术以及跟骨定量超声(QUS)技术。结果表明，上述三种技术均有助于OP的诊断，但是敏感性和特异性各有不同，其诊断OP的参考值也各不相同。针对上述技术的诊断参数及适用范围是目前OP诊断研究的热点。

聚类2山峰体积与聚类1相似，陡峭程度不突出，峰顶颜色为绿色；说明该聚类内的文献数量一般，研究主题内容较为松散。代表文献为PMID20205346、PMID15939657、PMID23225291，其主要针对超声在OP诊断中的价值进行研究。结果显示，超声可以对骨密度和骨组织抗压性进行检测，能提供更精准的骨量信息，并有助于预测骨折风险；但其诊断差异性较大，目前仅在发展中国家用于国外OP的筛查。

聚类3山峰体积与聚类1、2相似，陡峭程度一般，顶峰颜色接近绿色；说明该聚类内的文献数量一般，研究主题内容较为松散。代表文献为PMID17079846、PMID18791347、PMID25371528，其主要针对OP的病因及发病机制进行研究。结果显示，糖皮质激素的应用与OP的发生密切相关，是继发性OP的最常见病因，其发病机制还不十分清楚，是目前研究继发性OP的热点。此外，年龄可以对成骨细胞和骨细胞凋亡等产生影响，导致骨量减少及OP的发生，其分子机制也是目前国外OP发病机制的研究热点。

聚类4山峰体积与聚类1～3相似，陡峭程度一般，顶峰颜色接近浅蓝；说明该聚类内的文献数量一般，研究主题内容非常松散。代表文献为PMID25952267、PMID18562228、PMID21295739，其主要针对OP的健康管理模式进行研究。结果显示其研究热点：①采用WHO的骨折风险评估工具对OP引起的骨折风险进行预测和预防；②用于研究和临床实践的骨骼健康评价新技术的潜在应用；③对OP常规用药和新兴治疗方法进行评价，如男性和绝经后女性群体应用双膦酸盐类药物的抗骨折疗效，促进骨形成药物对骨折愈合的促进作用等。

2 讨论

gCLUTO软件由于包含了高度优化的凝聚算法、K-means算法、图像聚类算法，特别适用于高维稀疏矩阵；还可提供直观的图形界面，供用户通过算法选择和文件数据调整聚类效果。gCLUTO软件的双向聚类功能不仅能够有效地聚类出OP诊断和治疗研究的全局信息，而且能高效地在高维数据中发现局部信息，特别是对迅速增长的高维数据进行处理时，能够捕捉关于OP诊断和治疗热点的代表文献，以达到预期的效果。

OP的诊断方法很多，主要包括生化指标测定、松质骨组织学定量分析和骨密度测量等[5]。生化指标测定是指通过检测血液中一些激素、细胞因子或骨代谢产物的水平，直接反映与OP有关的内分泌、免疫和骨代谢情况[6]。骨密度检测仪器经历了单光子吸收技术(SPA)、双光子技术(DPA)，随后出现了球管双能X线骨密度测量(DEXA)，紧接着DEXA由笔形束X射线向扇形束转变，仪器的精密度及图像空间分辨力有了明显提升，成为目前OP的常规检查手段。但是DEXA只能反映60%～70%的骨强度变化，不能准确预判骨折危险。骨形态计量和骨生物力学测量可客观反映骨骼微细结构以及骨微小损伤，是反映骨质量、骨强度和诊断OP的准确方法，但因其具有创伤性而限制了临床应用[7]。寻找一种既能反映骨量变化，又能检测骨结构以判断骨脆性及骨折危险性的无创、无放射性诊断方法，逐渐成为OP临床诊断研究领域的热点。近几年，核磁共振成像技术在骨科中的应用发展尤其迅速，主要应用于骨骼退变性疾病、骨骼创伤、骨肿瘤、骨转移瘤与软组织病变等疾病的鉴别与诊断。研究显示，通过超短回波时间序列UTE测量推断的骨骼孔隙度与用微计算机断层扫描技术(Micro-CT)测得的孔隙度相关程度很高，被认为是一种既能评价骨结构，又能评价骨基质，且无创、可靠的新技术，未来很有可能应用于临床，同时也扩大了核磁技术在临床的应用范围[8]。

OP的治疗是综合的，除了常规的运动、营养、预防摔跤等支持疗法外，药物治疗是不可或缺的[9]。OP的临床一线用药，如双膦酸盐类药物，可通过抑制细胞的甲羟戊酸代谢途径，抑制胆固醇等合成，降低破骨细胞的骨吸收功能，并能诱发破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收，阻止骨钙释放[10]。本聚类分析还发现，自精准医疗的概念以来提出，生物制药在国外OP的治疗中逐渐发挥越来越大的作用，如硬化蛋白(SOST)是一种由骨细胞分泌的成骨细胞活性抑制剂，而单克隆抗体Romosozumab可与硬化蛋白结合，增加骨形成。McClung等[11]以419例年龄为55～85岁的绝经后低骨量女性为研究对象，结果显示Romosozumab组腰椎骨密度增加11.3%，而安慰剂组腰椎骨密度下降0.1%，阿伦膦酸钠组腰椎骨密度增加4.1%，特立帕肽组腰椎骨密度增加7.1%。新的OP治疗药物还有狄诺塞麦、ODN、DKK-1抗体等，均为目前国外OP药物治疗的研究热点[12～14]。

综上所述，近十年国外OP研究的热点集中于分子靶向药物的研发和能够全面反映骨强度、骨质量的诊断技术研发两个方面。采用聚类分析方法可以对OP的研究热点进行有效的系统性分析，从而为国内开展OP相关研究提供借鉴。

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国家自然科学基金资助项目(81071505、30801156)。

陈仲强(E-mail： puh3_czq@bjmu.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.48.025

R580

B

1002-266X(2016)48-0074-03

2016-08-01)